Achter elke grote man staat, zegt men, een grote vrouw. En achter elk sperma zit misschien een gen van het X-chromosoom. Bij mensen maakt het Y-chromosoom mannen tot mannen, dachten onderzoekers: Het bevat genen die verantwoordelijk zijn voor de geslachtsbepaling, mannelijke ontwikkeling en mannelijke vruchtbaarheid. Maar nu heeft een team ontdekt dat X-“het vrouwelijke chromosoom”-ook een belangrijke rol zou kunnen spelen bij mannelijkheid. Het bevat tientallen genen die alleen actief zijn in weefsel dat bestemd is om zaadcellen te worden. Deze ontdekking schudt onze ideeën over hoe geslachtschromosomen van invloed zijn op het geslacht op en suggereert ook dat ten minste sommige delen van het X-chromosoom een onverwacht dynamische rol spelen in de evolutie.

Elk zoogdier heeft een paar geslachtschromosomen. Vrouwtjes hebben twee exemplaren van het X-chromosoom, en mannetjes hebben er één, samen met een Y-chromosoom. Het lichaam heeft maar één actieve kopie van het X-chromosoom nodig, dus bij vrouwtjes is de tweede kopie uitgeschakeld. Bijna 50 jaar geleden stelde de geneticus Susumu Ohno dat deze uitschakeling de evolutie van het X-chromosoom vertraagde, en hij voorspelde dat de genen ervan bij de meeste zoogdieren sterk op elkaar zouden lijken. David Page, een geneticus aan het Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge, Massachusetts, wilde nagaan of dat waar was tussen muizen en mensen, die door 80 miljoen jaar evolutie van elkaar gescheiden zijn.

Hoewel de genomen van beide soorten al ontcijferd waren, waren er hiaten en fouten in de DNA-volgorde van het menselijke X-chromosoom die eerst moesten worden opgevuld of hersteld. Met behulp van een speciale sequencingtechniek die het team had ontwikkeld, bepaalde het onderzoeksteam van Page de volgorde van de DNA-basen in die gaten – vele bevatten meervoudig gedupliceerde DNA-regio’s die onmogelijk te ontcijferen waren met de technologie die beschikbaar was toen het X-chromosoom voor het eerst werd gesequeneerd. Vervolgens vergeleken de onderzoekers de genen in de muis- en menselijke versies van het chromosoom.

De twee delen een meerderheid van hun ongeveer 800 genen, melden Page en zijn collega’s vandaag online in Nature Genetics. Deze gedeelde, relatief stabiele genen zijn actief in zowel mannetjes als vrouwtjes en bestaan als enkele kopieën op de chromosomen. Mutaties in deze eerder beschreven genen zijn verantwoordelijk voor de zogenaamde X-gebonden recessieve ziekten zoals hemofilie en Duchenne spierdystrofie. “Dit zijn de genen van het X-chromosoom uit de leerboeken,” zegt Page.

Maar de zoektocht van zijn team legde ook een andere, wildere kant van dit chromosoom bloot. Er zijn 144 menselijke X-chromosoomgenen zonder tegenhanger in muizen, en 197 van dergelijke muizengenen zijn uniek. Van de 144 menselijke genen bestaan er 107 in meervoudige kopieën in de nieuw gesequenteerde dubbele regio’s van het X-chromosoom en lijken ze snel te veranderen. Op basis van dit bewijs concludeert Page dat deze genen zijn verschenen sinds de voorouders van muizen en mensen zich van elkaar hebben afgesplitst.

“Ik ben verrast door het grote aantal niet-gedeelde genen tussen de menselijke X en de muis X,” zegt Jianzhi Zhang, een evolutionair geneticus aan de Universiteit van Michigan, Ann Arbor, die niet betrokken was bij het werk. “De bevinding suggereert dat de X-chromosoom geninhoud waarschijnlijk voortdurend verandert.”

Wanneer genen veranderen, hebben ze de mogelijkheid om de evolutie te beïnvloeden, en Page denkt dat de nieuwe X-chromosoom genen bijzonder krachtig kunnen zijn. Sommige eerder geïdentificeerde X-chromosoomgenen, bijvoorbeeld, lijken een rol te hebben gespeeld bij de speciatie van muizen. Hij en zijn collega’s onderzochten acht menselijke mannelijke en vrouwelijke weefsels om te beginnen te zien wat de genen doen. In tegenstelling tot de X-genen uit het leerboek, “komen deze genen in veel gevallen niet eens tot expressie bij vrouwtjes,” zegt Page. In plaats daarvan zijn ze actief in de testis, vooral in weefsel dat bestemd is om sperma te worden, meldt Page’s team. “Wij denken dat het X-chromosoom een dubbelleven leidt”, zegt hij, waarbij een deel stabiel is en zich gedraagt zoals in de leerboeken staat, en een ander deel verandert en mannelijke eigenschappen beïnvloedt.

Op andere plaatsen in het genoom zijn dubbele regio’s “waarvan al bekend is dat ze van immens biomedisch belang zijn” bij kanker en andere ziekten, zegt Page. Hij hoopt dat andere onderzoekers beter gaan kijken of genen in de dubbele regio’s van het X-chromosoom ook belangrijk zijn, vooral met betrekking tot mannelijke vruchtbaarheid en testiskanker.

Zhang is voorzichtig. “We moeten eerst de functie van deze genen kennen,” zegt hij, om hun invloed op de gezondheid en op de soortvorming te begrijpen. Eén ding is echter zeker: “Mensen zullen aandacht gaan besteden aan de recente evolutie van het X-chromosoom.”