Discussion

Onze bevindingen bevestigen een verbeterde prognose voor kinderen met verworven AA die ofwel met immunosuppressie ofwel met beenmergtransplantatie worden behandeld. De belangrijkste veranderingen in de behandeling tijdens de studieperiode waren het afzweren van androgenen, de introductie van cyclosporine A in immunosuppressieve regimes, en verbeterde conditionering en GVHD-profylaxe voor beenmergtransplantatie. Andere factoren die mogelijk hebben bijgedragen aan de verbeterde overleving zijn de beschikbaarheid van bloedproducten van hogere kwaliteit (met name leukocyten verarmd), ontwikkelingen in antimicrobiële behandeling en profylaxe, verfijningen in luchtfiltratie bij het bieden van een beschermende omgeving voor beenmergtransplantatie, en het gebruik van groeifactoren tijdens zowel immunosuppressieve behandeling als beenmergtransplantatie.3911

Allogene beenmergtransplantatie van een gematchte broer of zus donor is vastgesteld als een superieure behandeling dan immunosuppressieve behandelingsregimes die geen cyclosporine A11-13 bevatten voor jonge patiënten met ernstige AA. De meeste recente gegevens die wijzen op een verhoogde overleving na beenmergtransplantatie van een gematchte broer/zus-donor hebben betrekking op de behandeling van volwassenen. De verbeterde overleving na gematchte broer/zus-donor beenmergtransplantatie voor AA wordt toegeschreven aan de verminderde mortaliteit in de eerste drie maanden na de transplantatie, bereikt door vooruitgang in ondersteunende zorg en GVHD-profylaxe, inclusief cyclosporine A.14 In onze studie was het betere resultaat voor gematchte broer/zus-donor beenmergtransplantatie in groep B het resultaat van een vermindering van infectieuze sterfgevallen.

De resultaten voor beenmergtransplantatie na mislukte immunosuppressieve behandeling bleken veel beter te zijn in groep B – groep A-patiënten die niet reageerden of recidiveerden na immunosuppressieve behandeling hadden een sombere prognose, zelfs als er een gematchte donor beschikbaar was, terwijl succesvolle beenmergtransplantatie mogelijk was bij vijf van de zes patiënten in groep B. Het risico van falen van het transplantaat, dat verantwoordelijk was voor de drie sterfgevallen in groep A die verband hielden met beenmergtransplantatie bij een gematchte onverwante donor, is verminderd door intensievere voorbereidende regimes en betere immunosuppressie,3 en het verbeterde resultaat voor beenmergtransplantatie bij een gematchte onverwante donor, dat ook door anderen is gedocumenteerd,10 is bemoedigend voor de behandeling van kinderen bij wie immunosuppressieve behandeling faalt.

De respons op immunosuppressieve behandeling met alleen antilymfocyten-globuline was vergelijkbaar in beide tijdsperioden, maar de toevoeging van cyclosporine A bij patiënten uit groep B was geassocieerd met een betere respons en algehele overleving. Dit was echter geen gerandomiseerd onderzoek en andere veranderingen kunnen dit voordeel hebben veroorzaakt. Het resultaat voor alle patiënten die immunosuppressieve behandeling kregen in groep B (waaronder 11 van de 25 die geen cyclosporine A kregen) benaderde dat van patiënten die een beenmergtransplantatie kregen (86%v 93% actuariële overleving na acht jaar). Eerdere rapporten hebben aangetoond dat cyclosporine A een 20-40% hogere respons geeft in vergelijking met antilymfocyten-globuline alleen of in combinatie met androgenen,7 en een recent multicentrisch onderzoek naar immunosuppressieve behandeling met gecombineerde antithymocyten-globuline/cyclosporine A15 liet responspercentages zien die vergelijkbaar waren met deze studie (88% bij kinderen met matige en ernstige AA). In laatstgenoemde studie werd geen voordeel verkregen van een tweede kuur ATG, hoewel deze vroeg werd gegeven, binnen een maand na de eerste behandeling. Het optimale schema van antilymfocyten-globuline/antithymocyten-globuline en cyclosporine A blijft controversieel. Variaties in de gerapporteerde schema’s en verschillen in de gebruikte responscriteria maken directe vergelijkingen met de resultaten van andere studies moeilijk. In een retrospectief onderzoek over 12 jaar van 27 AA-patiënten vonden Lawlor en collega’s8 een vergelijkbare actuariële overleving voor patiënten die beenmergtransplantatie en antithymocyte globuline/cyclosporine A kregen, hetgeen leidde tot het voorstel dat immunosuppressieve behandeling moet worden overwogen als initiële behandeling voor alle patiënten, ongeacht de beschikbaarheid van een gematchte broer/zus-donor. Sterfte en toxiciteit van beenmergtransplantatie in hun studie waren hoog, mogelijk vanwege verschillen in GVHD-profylaxe en het gebruik van HLA identieke ouderlijke donoren in twee gevallen; bovendien waren de kinderen die beenmergtransplantatie kregen aanzienlijk ouder dan degenen die immunosuppressieve behandeling kregen, en het is voorbarig om de vervanging van gematchte broer/zus-donor beenmergtransplantatie door immunosuppressieve behandeling voor ernstig getroffen kinderen aan te bevelen.

Hoewel verbeterde immunosuppressieve behandeling met antilymfocyten-globuline en cyclosporine A het overlevingsvoordeel van gematchte broer/zus-donor beenmergtransplantatie misschien heeft verminderd, blijven verschillende belangrijke nadelen van immunosuppressieve behandeling bestaan. Hematologisch herstel bij gebruik van immunosuppressieve behandeling is langzamer en/of minder volledig dan bij gematchte broer/zus-donor beenmergtransplantatie, wat resulteert in een langere periode met risico op bloedingen, infecties en verhoogde blootstelling aan bloedproducten. In onze studie trad recidief op bij ongeveer een kwart van de patiënten, vergelijkbaar met andere rapporten, hoewel een groot deel reageerde op verdere immunosuppressieve behandeling, vooral wanneer cyclosporine A wordt gebruikt.16 Late recidieven komen vaak voor en onderstrepen de noodzaak van adequate follow-upperioden bij het vergelijken van de behandelingsresultaten.

Na succesvolle immunosuppressieve behandeling bij volwassenen bestaat er een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van tweede tumoren en klonale hematologische aandoeningen, waaronder myelodysplasie, acute myeloïde leukemie en paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie.16-18 Er zijn geen secundaire hematologische aandoeningen vastgesteld bij onze patiënten die klinisch zijn gevolgd met regelmatige bloedtellingen en onderzoek van het bloedfilmpje, hoewel er momenteel wordt gewerkt aan uitgebreidere beoordelingen. Hoewel er een gebrek is aan gegevens voor kinderen uit andere studies, lijken klonale stoornissen en/of myelodysplasie minder vaak voor te komen na immunosuppressieve behandeling, maar er werd een hoge incidentie gemeld bij kinderen in Japan die een immunosuppressieve behandeling kregen, waaronder cyclosporine A in combinatie met groeifactoren.19 In tegenstelling tot immunosuppressieve behandeling is het resultaat op lange termijn na beenmergtransplantatie voor AA uitstekend,1820 de hematologische reconstitutie is gewoonlijk snel en duurzaam, met snellere hervatting van een normale kwaliteit van leven. Het risico van een tweede maligniteit na beenmergtransplantatie is grotendeels een gevolg van het gebruik van bestraling, wat vermeden kan worden bij kinderen die een beenmergtransplantatie van een broer of zus ontvangen.13

De verbeterde overleving voor kinderen met AA is dus multifactorieel. Onze bevindingen bevestigen dat wanneer een verenigbare donor beschikbaar is, gematchte broer/zus-donor beenmergtransplantatie zeer effectief is en de behandeling bij uitstek blijft voor ernstige AA bij kinderen, en dat de resultaten van immunosuppressieve behandeling sterk zijn verbeterd, wat een goed resultaat oplevert voor de meeste kinderen die worden behandeld. Beenmergtransplantatie van onverwante donoren lijkt gerechtvaardigd wanneer immunosuppressie heeft gefaald, maar wordt geassocieerd met een hoger risico en een slechter resultaat. Er wordt gewacht op de resultaten van prospectieve multicentrische trials met adequate follow-up om de onafhankelijke invloed van groeifactoren op de prognose voor AA vast te stellen, en om te bepalen of primaire immunosuppressieve behandeling met cyclosporine A even veilig en effectief is als een beenmergtransplantatie van een gematchte broer of zus.