Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine II-antagonisten, gewoon, ATC-code: C09CA03.

Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II (Ang II)-receptorantagonist. Het werkt selectief op het AT1-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II. De verhoogde plasmawaarden van Ang II na blokkade van de AT1-receptor met valsartan kunnen de niet-geblokkeerde AT2-receptor stimuleren, die het effect van de AT1-receptor lijkt tegen te gaan. Valsartan vertoont geen partiële agonistische activiteit op de AT1-receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. Van Valsartan is niet bekend dat het bindt aan andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor de cardiovasculaire regulatie, of deze blokkeert.

Valsartan remt ACE (ook bekend als kininase II) niet, dat Ang I omzet in Ang II en bradykinine afbreekt. Aangezien er geen effect is op ACE en geen versterking van bradykinine of substance P, is het onwaarschijnlijk dat angiotensine II-antagonisten geassocieerd worden met hoesten. In klinische onderzoeken waarin valsartan werd vergeleken met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (P < 0,05) lager bij patiënten die werden behandeld met valsartan dan bij patiënten die werden behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6 % versus 7,9 %). In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest tijdens de behandeling met een ACE-remmer, ondervond 19,5 % van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0 % van degenen die een thiazidediureticum kregen, hoest in vergelijking met 68,5 % van degenen die werden behandeld met een ACE-remmer (P < 0,05).

Hypertensie

Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in verlaging van de bloeddruk zonder invloed op de polsslag.

Na toediening van één orale dosis treedt bij de meeste patiënten de antihypertensieve werking binnen 2 uur op, en wordt de piekverlaging van de bloeddruk binnen 4-6 uur bereikt. Het antihypertensieve effect houdt meer dan 24 uur na de dosering aan. Bij herhaalde toediening is het antihypertensieve effect binnen 2 weken substantieel aanwezig, en het maximale effect wordt binnen 4 weken bereikt en houdt aan tijdens langdurige behandeling. In combinatie met hydrochloorthiazide wordt een aanzienlijke extra verlaging van de bloeddruk bereikt.

Het abrupt staken van valsartan is niet in verband gebracht met rebound hypertensie of andere nadelige klinische voorvallen.

Bij hypertensieve patiënten met type 2-diabetes en microalbuminurie is aangetoond dat valsartan de uitscheiding van albumine in de urine vermindert. De MARVAL-studie (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) beoordeelde de vermindering van de uitscheiding van urine-albumine (UAE) met valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipine (5-10 mg/od), bij 332 type 2-diabetespatiënten (gemiddelde leeftijd: 58 jaar; 265 mannen) met microalbuminurie (valsartan: 58 µ g/min; amlodipine: 55.4 µ g/min), normale of hoge bloeddruk en met een behouden nierfunctie (bloedcreatinine <120 µ mol/l). Na 24 weken was de UAE verminderd (p<0,001) met 42% (-24,2 µ g/min; 95% CI: -40,4 tot -19,1) met valsartan en ongeveer 3% (-1,7 µ g/min; 95% CI: -5,6 tot 14,9) met amlodipine, ondanks vergelijkbare percentages van bloeddrukverlaging in beide groepen.

De valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) studie onderzocht verder de werkzaamheid van valsartan in het verminderen van UAE bij 391 hypertensieve patiënten (BP=150/88 mmHg) met type 2 diabetes, albuminurie (gemiddeld=102 µ g/min; 20-700 µ g/min) en behouden nierfunctie (gemiddeld serumcreatinine = 80 µ mol/l). De patiënten werden gerandomiseerd naar een van de 3 doses valsartan (160, 320 en 640 mg/od) en werden gedurende 30 weken behandeld. Het doel van de studie was het bepalen van de optimale dosis valsartan voor het verminderen van UAE bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes. Na 30 weken was de procentuele verandering in UAE significant verminderd met 36% ten opzichte van de uitgangswaarde met valsartan 160 mg (95%CI: 22 tot 47%), en met 44% met valsartan 320 mg (95%CI: 31 tot 54%). Geconcludeerd werd dat 160-320 mg valsartan klinisch relevante reducties in UAE teweegbracht bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes.

Recent myocardinfarct

De VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) was een gerandomiseerde, gecontroleerde, multinationale, dubbelblinde studie bij 14.703 patiënten met een acuut myocardinfarct en tekenen, symptomen of radiologisch bewijs van congestief hartfalen en/of bewijs van linkerventriculaire systolische disfunctie (gemanifesteerd als een ejectiefractie ≤ 40% door radionuclide ventriculografie of ≤ 35% door echocardiografie of ventriculaire contrastangiografie). Patiënten werden binnen 12 uur tot 10 dagen na het begin van myocardinfarctsymptomen gerandomiseerd naar valsartan, captopril, of de combinatie van beide. De gemiddelde behandelingsduur was twee jaar. Het primaire eindpunt was tijd tot sterfte door alle oorzaken.

Valsartan was even effectief als captopril in het verminderen van de all-cause mortaliteit na myocardinfarct. De all-cause mortaliteit was vergelijkbaar in de valsartan (19,9%), captopril (19,5%), en valsartan + captopril (19,3%) groepen. De combinatie van valsartan met captopril leverde geen extra voordeel op ten opzichte van captopril alleen. Er was geen verschil tussen valsartan en captopril in sterfte door alle oorzaken op basis van leeftijd, geslacht, ras, basislijntherapieën of onderliggende ziekte. Valsartan was ook effectief in het verlengen van de tijd tot en het verminderen van cardiovasculaire mortaliteit, ziekenhuisopname voor hartfalen, recidief myocardinfarct, gereanimeerde hartstilstand, en niet-fatale beroerte (secundair samengesteld eindpunt.)

Het veiligheidsprofiel van valsartan was consistent met het klinische beloop van patiënten die werden behandeld in de post-myocardiale infarct setting. Wat betreft de nierfunctie werd verdubbeling van serumcreatinine waargenomen bij 4,2% van de met valsartan behandelde patiënten, 4,8% van de met valsartan+captopril behandelde patiënten, en 3,4% van de met captopril behandelde patiënten. Discontinuering als gevolg van verschillende soorten nierdisfunctie trad op bij 1,1% van de met valsartan behandelde patiënten, 1,3% van de met valsartan+captopril behandelde patiënten, en 0,8% van de met captopril behandelde patiënten. Een beoordeling van de nierfunctie dient te worden opgenomen in de evaluatie van patiënten post-myocardinfarct.

Er was geen verschil in all-cause mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit of morbiditeit wanneer bètablokkers werden toegediend samen met de combinatie van valsartan+captopril, valsartan alleen, of captopril alleen. Ongeacht de behandeling was de mortaliteit lager in de groep patiënten die met een bètablokker werden behandeld, wat suggereert dat het bekende voordeel van de bètablokker in deze populatie in deze proef werd gehandhaafd.

Hartfalen

Val-HeFT was een gerandomiseerd, gecontroleerd, multinationaal klinisch onderzoek naar valsartan in vergelijking met placebo op morbiditeit en mortaliteit bij 5.010 NYHA klasse II (62%), III (36%) en IV (2%) hartfalenpatiënten die gebruikelijke therapie kregen met LVEF <40% en linkerventrikel interne diastolische diameter (LVIDD) >2,9 cm/m2. De baseline therapie omvatte ACE-remmers (93%), diuretica (86%), digoxine (67%) en bètablokkers (36%). De gemiddelde duur van de follow-up was bijna twee jaar. De gemiddelde dagelijkse dosis valsartan Val-HeFT bedroeg 254 mg. De studie had twee primaire eindpunten: mortaliteit door alle oorzaken (tijd tot overlijden) en samengestelde mortaliteit en morbiditeit van hartfalen (tijd tot eerste morbide gebeurtenis) gedefinieerd als overlijden, plotseling overlijden met reanimatie, ziekenhuisopname voor hartfalen, of toediening van intraveneuze inotrope of vasodilaterende middelen gedurende vier uur of meer zonder ziekenhuisopname.

De mortaliteit door alle oorzaken was vergelijkbaar (p=NS) in de valsartan- (19,7%) en placebogroep (19,4%). Het primaire voordeel was een vermindering van 27,5% (95% CI: 17 tot 37%) in het risico van tijd tot eerste ziekenhuisopname voor hartfalen (13,9% vs. 18,5%). Resultaten die in het voordeel van placebo leken te zijn (samengestelde mortaliteit en morbiditeit was 21,9% in placebogroep vs. 25,4% in valsartangroep) werden waargenomen voor die patiënten die de drievoudige combinatie van een ACE-remmer, een bètablokker en valsartan kregen.

In een subgroep van patiënten die geen ACE-remmer kregen (n=366), waren de morbiditeitsvoordelen het grootst. In deze subgroep werd de all-cause mortaliteit significant verlaagd met valsartan in vergelijking met placebo met 33% (95% CI: -6% tot 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) en het samengestelde mortaliteits- en morbiditeitsrisico werd significant verlaagd met 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

In patiënten die een ACE-remmer kregen zonder een bètablokker, was de mortaliteit door alle oorzaken vergelijkbaar (p=NS) in de valsartan (21,8%) en placebo (22,5%) groepen. Het samengestelde risico op mortaliteit en morbiditeit was significant verlaagd met 18,3% (95% CI: 8% tot 28%) met valsartan in vergelijking met placebo (31,0% vs. 36,3%).

In de totale Val-HeFT-populatie vertoonden met valsartan behandelde patiënten een significante verbetering in NYHA-klasse, en tekenen en symptomen van hartfalen, waaronder dyspneu, vermoeidheid, oedeem en rales in vergelijking met placebo. Patiënten die werden behandeld met valsartan hadden een betere kwaliteit van leven, zoals blijkt uit de verandering in de Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life-score vanaf de uitgangswaarde tot het eindpunt, dan placebo. De ejectiefractie bij met valsartan behandelde patiënten was significant verhoogd en de LVIDD was significant verlaagd ten opzichte van de uitgangswaarde op het eindpunt in vergelijking met placebo.

Pediatrische populatie

Hypertensie

Het antihypertensieve effect van valsartan is geëvalueerd in vier gerandomiseerde, dubbelblinde klinische onderzoeken bij 561 pediatrische patiënten van 6 tot 18 jaar oud en 165 pediatrische patiënten van 1 tot 6 jaar oud. Nier- en urinewegaandoeningen en zwaarlijvigheid waren de meest voorkomende onderliggende medische aandoeningen die mogelijk bijdroegen aan hypertensie bij de kinderen die aan deze onderzoeken deelnamen.

Klinische ervaring bij kinderen van 6 jaar of ouder

In een klinische studie met 261 hypertensieve pediatrische patiënten van 6 tot 16 jaar kregen patiënten die <35 kg wogen 10, 40 of 80 mg valsartantabletten per dag (lage, middelhoge en hoge doses), en patiënten die ≥35 kg wogen kregen 20, 80 en 160 mg valsartantabletten per dag (lage, middelhoge en hoge doses). Aan het einde van de 2 weken verlaagde valsartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk op een dosisafhankelijke manier. Over het geheel genomen verlaagden de drie dosisniveaus van valsartan (laag, gemiddeld en hoog) de systolische bloeddruk met respectievelijk 8, 10 en 12 mm Hg ten opzichte van de uitgangswaarde. Patiënten werden opnieuw gerandomiseerd om ofwel dezelfde dosis valsartan te blijven ontvangen ofwel over te schakelen op placebo. Bij patiënten die de middelhoge en hoge doses valsartan bleven krijgen, was de systolische bloeddruk op het dieptepunt -4 en -7 mm Hg lager dan bij patiënten die de placebobehandeling kregen. Bij patiënten die de lage dosis valsartan kregen, was de systolische bloeddruk op het dieptepunt vergelijkbaar met die van patiënten die de placebobehandeling kregen. Over het geheel genomen was het dosisafhankelijke antihypertensieve effect van valsartan consistent in alle demografische subgroepen.

In een andere klinische studie met 300 hypertensieve pediatrische patiënten van 6 tot 18 jaar werden in aanmerking komende patiënten gerandomiseerd om valsartan of enalapril-tabletten te krijgen gedurende 12 weken. Kinderen met een gewicht tussen ≥18 kg en <35 kg kregen valsartan 80 mg of enalapril 10 mg; die tussen ≥35 kg en <80 kg kregen valsartan 160 mg of enalapril 20 mg; die ≥80 kg kregen valsartan 320 mg of enalapril 40 mg. Verlagingen van de systolische bloeddruk waren vergelijkbaar bij patiënten die valsartan (15 mmHg) en enalapril (14 mm Hg) kregen (non-inferioriteit p-waarde <0,0001). Consistente resultaten werden waargenomen voor diastolische bloeddruk met verlagingen van 9,1 mmHg en 8,5 mmHg met valsartan en enalapril, respectievelijk.

In een derde, open label klinische studie, waarbij 150 pediatrische hypertensieve patiënten van 6 tot 17 jaar betrokken waren, kregen in aanmerking komende patiënten (systolische BP ≥95e percentiel voor leeftijd, geslacht en lengte) valsartan gedurende 18 maanden om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren. Van de 150 patiënten die aan deze studie deelnamen, kregen 41 patiënten ook bijkomende antihypertensiva. De patiënten werden gedoseerd op basis van hun gewichtscategorieën voor start- en onderhoudsdoses. Patiënten met een gewicht van >18 tot < 35 kg, ≥35 tot < 80 kg en ≥ 80 tot < 160 kg kregen 40 mg, 80 mg en 160 mg en de doses werden na een week getitreerd tot respectievelijk 80 mg, 160 mg en 320 mg. De helft van de ingeschreven patiënten (50,0%, n=75) had CKD met 29,3% (44) van de patiënten met CKD stadium 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1,73m2) of stadium 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73m2). De gemiddelde verlagingen van de systolische bloeddruk waren 14,9 mmHg bij alle patiënten (uitgangswaarde 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bij patiënten met CKD (uitgangswaarde 131,9 mmHg) en 11,5 mmHg bij patiënten zonder CKD (uitgangswaarde 135,1 mmHg). Het percentage patiënten dat algehele BP-controle bereikte (zowel systolische als diastolische BP <95e percentiel) was iets hoger in de CKD-groep (79,5%) vergeleken met de niet-CKD-groep (72,2%).

Klinische ervaring bij kinderen jonger dan 6 jaar

Twee klinische studies werden uitgevoerd bij patiënten van 1 tot 6 jaar met respectievelijk 90 en 75 patiënten. In deze studies werden geen kinderen jonger dan 1 jaar opgenomen. In de eerste studie werd de werkzaamheid van valsartan bevestigd in vergelijking met placebo, maar een dosis-respons kon niet worden aangetoond. In de tweede studie werden hogere doses valsartan geassocieerd met grotere bloeddrukverlagingen, maar de dosis-responstrend bereikte geen statistische significantie en het verschil in behandeling vergeleken met placebo was niet significant. Vanwege deze inconsistenties wordt valsartan in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie rubriek 4.8).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten van onderzoeken met valsartan in alle subgroepen van de pediatrische populatie bij hartfalen en hartfalen na recent myocardinfarct in te dienen. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.

Twee grote gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hebben het gebruik van een combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorblokker onderzocht.

ONTARGET was een studie die werd uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten of cerebrovasculaire aandoeningen, of diabetes mellitus type 2 die gepaard ging met aanwijzingen voor schade aan de eindorganen. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

Deze studies hebben geen significant gunstig effect op de nier- en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit aangetoond, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acuut nierletsel en/of hypotensie in vergelijking met monotherapie werd waargenomen. Gezien hun vergelijkbare farmacodynamische eigenschappen zijn deze resultaten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers mogen daarom niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie bedoeld om het voordeel te testen van het toevoegen van aliskiren aan een standaardtherapie van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorblokker bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte, hart- en vaatziekten, of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op ongunstige uitkomsten. CV-dood en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep en ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen van belang (hyperkaliëmie, hypotensie en nierdisfunctie) werden vaker gemeld in de aliskirengroep dan in de placebogroep.