Use of Methadone for the Treatment of Diabetic Neuropathy

• HNS, Hospice of the North Shore

Methadon, een opioïde uit lijst II, werd in de jaren ’40 in Duitsland ontwikkeld als een spasmolyticum en werd pas vele jaren later als pijnstillend middel gebruikt. In de jaren 1960 werd methadon onderzocht en getest als een medische behandeling voor de groeiende crisis van heroïneverslaving en sindsdien wordt het voornamelijk gebruikt als een medicijn om ontwenning te voorkomen bij drugsverslaafde patiënten. In 1976 won de American Pharmaceutical Association een rechtszaak waardoor verstrekkers methadon als pijnstillend middel mochten verstrekken. Sinds die tijd kan elke verstrekker met een vergunning volgens schema II methadon voorschrijven voor de behandeling van pijn (1). Achtentwintig jaar later is er nog steeds weinig literatuur over het gebruik van dit pijnstillende middel en wordt methadon nog steeds zelden of helemaal niet voorgeschreven door de meeste zorgverleners.

In haar hoofdartikel in het New England Journal of Medicine benadrukte Foley (2) dat “gezien ons gebrek aan gegevens over hoe we chronische neuropathische pijn kunnen beheersen, we dringend aandacht moeten besteden aan de behoeften van lijdende patiënten.” Erkend wordt dat een belangrijke indicatie voor het gebruik van methadon in de palliatieve geneeskunde de behandeling van neuropathische pijn is. Twee kleine studies (3,4) hebben de analgetische werkzaamheid van methadon aangetoond bij de behandeling van neuropathische pijn. Eén studie toonde aan dat patiënten met perifere neuropathie meer opioïdreagerend lijken te zijn dan patiënten met pijn als gevolg van laesies aan het centrale zenuwstelsel (5). Van de meer dan 2 miljoen Amerikanen die lijden aan chronische neuropathische pijn, bestaat een aanzienlijke subgroep uit personen met diabetische perifere neuropathie. In een klein rapport concludeerden Bergmans et al. (6) dat methadon van bijzondere waarde kan zijn bij de behandeling van fantoompijn in de ledematen en pleitten voor gecontroleerde klinische trials om hun observaties te verifiëren.

Methadon, een krachtige μ (mu) agonist, heeft een aantal unieke eigenschappen waarvan wij vinden, gebaseerd op onze klinische ervaring, dat het het eerstelijns “opioïd van keuze” maakt voor de behandeling van persisterende neuropathische pijn. Fishman et al. (7) merkten op dat “toediening van methadon aan opioïd naïeve personen een grotere veiligheidsmarge kan hebben dan na blootstelling aan andere opioïden” en dat “methadon beter kan zijn als eerstelijns opioïd dan als traditionele tweede- of derdelijns keuze”. De eigenschappen van methadon die het onderscheiden van andere opioïden zijn onder meer de volgende.

1). Antagonisme voor NMDA (N-methyl-d-aspartaat)-receptoren, bekende modulatoren van neuropathische pijn en belangrijk bij de vermindering van de ontwikkeling van morfine-tolerantie (1). NMDA is een excitatoir aminozuur dat betrokken is geweest bij de ontwikkeling van neuropathische pijn en opioïd tolerantie (8). Vanwege deze eigenschap lijkt methadon, in theorie, het ideale opioïd voor neuropathische pijn en kan dit verklaren waarom is aangetoond dat de behoefte aan opioïdescalatie aanzienlijk minder was bij patiënten die voor pijn met methadon werden behandeld dan bij patiënten die met morfine werden behandeld (7,9).

2). Remming van de heropname van noradrenaline en serotonine. Verbetert de analgesie bij neuropathische pijn. Tricyclische antidepressiva worden van oudsher gebruikt om deze taak te volbrengen (2,10).

3). Trimodaal metabolisme/excretie. Metabolisme in de lever via het cytochroom P-450 systeem, fecale en, in mindere mate, renale excretie (andere opioïden worden renaal uitgescheiden) (1).

4). Geen actieve metabolieten. Dit vermindert de incidentie van bijwerkingen zoals verwardheid, sedatie, myoclonus, toevallen en een reeks andere bijwerkingen die verband houden met de opbouw van toxische metabolieten (1).

5). Zeer lipofiel. Dit leidt tot een uitstekende absorptie, een snelle overschrijding van de bloed-hersenbarrière en een duidelijke verdeling van het geneesmiddel in zowel spieren als vetweefsel, wat leidt tot een hoge biologische beschikbaarheid (die ongeveer driemaal zo hoog is als die van andere orale opioden). Hierdoor kan methadon oraal worden toegediend, in vloeibare en tabletvorm, maar ook rectaal, intraveneus, epiduraal, intrathecaal en subcutaan (1,11). Van de langwerkende opioïden is alleen methadon vloeibaar verkrijgbaar en kan het sublinguaal (concentraat) of via een g-tube worden toegediend. Methadon werkt zowel als een medicijn met verlengde afgifte als met een onmiddellijke werking. Bij chronische toediening duurt de analgesie van methadon gemiddeld ongeveer 10 uur (12). Bij acute toediening begint de analgesie binnen 20 min en bereikt een piek in 3-4,5 u, waardoor het kan worden gebruikt voor doorbraakpijn, en een enkele dosis duurt 4-6 u (12). Zeer goedkoop. Methadon is alleen beschikbaar als generiek middel, waardoor het zeer goedkoop is in vergelijking met de kosten van alle nieuwere merknaam langwerkende opioïden en nonopioïden die worden gebruikt bij de behandeling van pijn.

De combinatie van trimodale eliminatie en afwezigheid van actieve metabolieten vertaalt zich klinisch in het feit dat de methadondosering niet hoeft te worden aangepast bij nierinsufficiëntie/-nierfalen. Dit geeft methadon nog een zeer duidelijk voordeel ten opzichte van de andere opioïden bij de behandeling van de neuropathie die vaak wordt gezien bij dialysepatiënten, van wie velen diabetes en diabetische neuropathie hebben, maar van wie sommigen neuropathie uitsluitend op grond van hun nierfalen hebben. Dit feit ondersteunt het argument dat methadon sterk moet worden overwogen voor gebruik als eerstelijns opioïde analgeticum voor de behandeling van neuropathie, met name bij chronische nierinsufficiëntie (1).

Hospice of the North Shore (HNS) en de Palliative Care Consult Service van HNS hebben grote aantallen patiënten met succes behandeld en aanzienlijke klinische ervaring opgedaan met het gebruik van methadon bij de behandeling van aanhoudende neuropathische pijn, met bijzonder succes bij de behandeling van diabetische neuropathie. Vaak zullen wij adviseren om te beginnen met adjuvante middelen, zoals gabapentine en/of tricyclische antidepressiva, voor die patiënten met milde pijn (1-3 op schaal 0-10) van diabetische perifere neuropathie die nog geen proeven met deze medicijnen hebben gehad. Voor patiënten die al met adjuvante middelen worden behandeld, zullen we de huidige dosis evalueren en, indien subtherapeutisch, de doses maximaliseren en de respons opnieuw evalueren. Voor patiënten met matige tot ernstige pijn (≥4 op schaal 0-10), en die symptomatisch zijn ondanks het maximaliseren van de adjuvante medicatie, zullen we methadon starten als ze opioïd-naïef zijn of, als ze een ander opioïd dan methadon gebruiken, zullen we hun huidige voorgeschreven opioïd omzetten naar methadon.

Opioïd-naïeve, fragiele of oudere patiënten worden gestart met lage doses: 0,5-1 mg om de 8 uur; de algemene bevolking wordt gestart met 2,5-5 mg om de 8 uur. Doorbraakpijn kan ook worden behandeld met methadon, en de dosering van doorbraakpijn moet ten minste 10-20% van de totale dagelijkse dosering zijn, die om de 3-4 uur wordt gegeven als dat nodig is. De dosering hoeft niet symmetrisch te zijn, en omdat de pijn van diabetische neuropathie vaak ’s nachts verergert, geven we vaak een grotere dosis voor het slapen gaan of op elk ander moment van de dag wanneer de pijn de neiging heeft toe te nemen, zoals wanneer mensen op en uit zijn. Titratie van de geplande doses kan om de 4-7 dagen plaatsvinden, indien nodig, afhankelijk van de analgetische respons en de behoefte aan doorbraakdosering, waarbij de geplande doses worden getitreerd om de totale dosis methadon te weerspiegelen die gedurende 24 uur is ontvangen (geplande plus doorbraakdoseringen). Af en toe zullen we moeten kiezen voor 6-uurs dosering bij die paar patiënten die geen volledige 8 uur analgesie krijgen van hun geplande doses methadon. Naarmate de totale dagelijkse dosis opioïden toeneemt, moet ook de doorbraakdosis worden verhoogd om op ∼10-20% van de totale dagelijkse dosis te blijven.

Bij de conversie van een patiënt van een ander opioïd naar methadon, moet de clinicus eerst het huidige opioïd omrekenen naar morfine-equivalente doses met behulp van een equianalgesietabel. De huidige morfine-equivalente dosis moet vervolgens worden omgezet in methadon met behulp van een methadonconversietabel. Het is ook belangrijk om de initiële startdosis methadon met ∼25-50% te verlagen omdat de kruistolerantie voor het nieuwe opioïd onvolledig kan zijn. Tabel 1 is de conversietabel die door ons team wordt gebruikt.

Bijwerkingen komen in het algemeen minder vaak voor en zijn minder ernstig bij gebruik van methadon in vergelijking met andere opioïden. Als de bijwerkingen die zich ontwikkelen significant zijn, adviseren wij dosisverlagingen van ∼25% (meestal het inhouden van een enkele dagelijkse dosis als de patiënt zijn methadon elke 8 uur krijgt). Als de bijwerkingen alleen maar ongewenst zijn, raden wij aan de patiënt goed te observeren, omdat ze meestal binnen een paar dagen verdwijnen. Constipatie, de meest voorkomende bijwerking van elk opioïd, moet worden beheerd met een agressieve darmregime. Andere bijwerkingen van methadongebruik zijn misselijkheid, braken, zweten, pruritus en, in zeldzame gevallen, ademhalingsdepressie. Het staken van methadon moet op dezelfde manier gebeuren als het stoppen van elk langwerkend opioïd, met een langzame taper over een periode van dagen tot weken om ontwenningsverschijnselen te voorkomen en het staken van de taper als de pijn opnieuw optreedt.