Bij deze vorm van renale tubulaire acidose slaagt de corticale verzamelbuis er niet in de chloride-resorptie als reactie op acidose te verminderen.

Het defect lijkt te liggen in de activiteit van alfa-intercalerende cellen van de verzamelbuis.

Het mechanisme van distale renale tubulaire acidose

Er zijn een paar mechanismen besproken in de literatuur, die elk kunnen resulteren in een verminderde verzuring van de urine, en in een normale anion gap metabole acidose.

Het belangrijkste kenmerk van de renale tubulaire mechanismen die hierbij betrokken zijn, is de import van systemische ammoniak, evenals de de novo synthese van ammoniak uit glutamine binnen de renale tubulus. (Deze ammoniak lekt ook uit de nier weg naar de systemische circulatie, maar levert op zichzelf geen significante bijdrage aan de systemische ammoniakspiegel, mocht u zich dat afvragen.)

In de eerste plaats kunnen de waterondoorlatende membranen die het peritubulaire capillair scheiden van het tubulaire lumen, volledig worden vernietigd. Dit zou leiden tot een evenwicht tussen bicarbonaat en chloride, met als gevolg dat het ene niet wordt uitgescheiden en het andere niet wordt vastgehouden. Dit is precies wat er gebeurt wanneer amfotericine de tubulus aantast.

Een interferentie met NH3 en H+ uitscheiding in de alfa-intercalaire cellen is een ander dergelijk mechanisme.

Het geïoniseerde NH4+, de combinatie van uitgescheiden NH3 en H+ blijft in het lumen van de tubulus (waar het wordt gevangen door zijn lading). Deze positieve lading wordt gecompenseerd door de chloride-anionen, die reeds in de tubulus aanwezig zijn. Een tekort aan ammoniakuitscheiding zou derhalve de concentratie van chloride-anionen in de tubulaire vloeistof verlagen. Dit chloride zou moeten worden vastgehouden.

Het voornaamste defect in dit geval lijkt een probleem te zijn met de door ATP aangedreven H+ secretie, die normaal een door de zuurgraad gereguleerd proces is. Als de pH daalt, zou de activiteit van dit eiwit moeten toenemen, waardoor de capaciteit voor tubulaire ammoniumvangst en chloride-excretie toeneemt. Bij distale RTA (vooral de recessieve variant) kan de activiteit van dit eiwit traag blijven, zelfs bij een lage systemische pH.

Een ander mechanisme is de overactiviteit van een chloride-bicarbonaat uitwisselingseiwit. De kAE1 bicarbonaat-chloride wisselaar is geen permanent actief eiwit; men denkt eerder dat het wordt geactiveerd door veranderingen in de intracellulaire pH (of misschien veranderingen in intracellulair chloride). Een verhoging van de intracellulaire pH zou normaal resulteren in een verhoging van de activiteit van de wisselaar, met resorptie en retentie van chloride. Omgekeerd, als men acidotisch is, zou men normaal verwachten dat dit eiwit stopt met werken, om de uitscheiding van chloride en de toename van het sterke ionenverschil te vergemakkelijken.

Inderdaad is dit wat schijnt te gebeuren, althans in geperfundeerde konijnennefronen. De nefronen, wanneer zij in een zure oplossing baden, vertoonden een zuur-geïnduceerde adaptieve daling in bicarbonaat secretie. Deze afname werd echter niet gezien na behandeling met cyclosporine A, een medicijn waarvan bekend is dat het distale tubulaire acidose veroorzaakt.

Oorzaken van distale renale tubulaire acidose

Naast zeldzame bekende oorzaken (die meestal gain-of-function mutaties zijn in de chloride-bicarbonaat wisselaar), zijn er meerdere verworven oorzaken van distale RTA.
Deze zijn gewoonlijk ofwel een vorm van ernstige niertubulaire schade (zoals de auto-immune oorzaken) of een vorm van hypercalciurie.

Autoimmuunziekten

  • Ziekte van Sjogren: door onderdrukking van H+ ATPase … mogelijk door een of ander autoimmuun mechanisme, maar wie weet
  • Primaire biliaire cirrose: door afzetting van koper in de distale tubulus, die op een of andere manier interfereert met chlorideverwerking
  • Systemische Lupus Erythematosus: door een tubulointerstitiële nefritis te veroorzaken
  • Andere auto-immuunziekten, zoals Hashimoto’s thyroiditis, reumatoïde artritis, enzovoort.

Hypercalciurische aandoeningen die alle berusten op nefrocalcinose om de distale tubulus te doden

  • Hyperparathyreoïdie
  • Sarcoïdose
  • Vitamine D intoxicatie
  • Medullaire sponsnier

Diverse aandoeningen

  • Niertransplantatie na de nier: als gevolg van zowel hyperparathyroïdie en anti-afstotingsmedicijnen, bijv. cyclosporine
  • Wilsons disease: net als primaire biliaire cirrose een probleem met koperafzetting in de distale tubulus

Drugs

  • Cyclofosfamide en ifosfamide – door een soort niet-specifieke tubulaire schade te veroorzaken
  • Cyclosporine A: door interferentie met de zuur-responsiviteit van de chloride-bicarbonaat wisselaar kAE3
  • Amphotericine B – door verhoging van de membraanpermeabiliteit in de distale tubulus (dus, een pH gradiënt kan niet worden gehandhaafd)
  • Tolueeninhalatie (hoewel het hippuraatanion meer bijdraagt tot de acidose dan de tolueengeïnduceerde RTA)

Diagnose van distale renale tubulaire acidose

Men begint aan deze entiteit te denken telkens wanneer er iemand is met een acidose, en een absurd alkalische urine. Om precies te zijn, de cut-off is een pH van 5,3 tot 5,5.

(Als iemands urine zuurder is dan dit, kan men niet met een strak gezicht beweren dat men een urineverzuringsdefect heeft.)

Wat kan er aan de hand zijn, denk je bij jezelf. Waarom verzuurt deze patiënt zijn urine niet?

Wel. Men kan de anion gap van de urine berekenen. Elk zichzelf respecterend nefron zou de renale uitscheiding van ammonium massaal opdrijven als reactie op een systemische acidose, om de uitscheiding van chloride te vergemakkelijken. De karakteristieke bevinding bij distale renale tubulaire acidose is dan ook een positieve anion gap in de urine, waaruit blijkt dat de renale ammoniumuitscheiding niet wordt geüpreguleerd.

Een voorbehoud hierbij is het natrium in de urine. Als het urine-natrium lager is dan 25 mmol/L, begint dit vanzelf de distale verzuring te belemmeren (aangezien men een aanzienlijke hoeveelheid kationen in de urine nodig heeft om aanzienlijke hoeveelheden chloride te kunnen klaren).

Dus, zou je tegen jezelf kunnen zeggen, is er een distaal tubulair falen om zuur uit te scheiden?
De hypothese kan worden getest door de lichaamsvloeistoffen geforceerd aan te zuren. De conventionele manier om dit te doen is het toedienen van een ammoniumchloride bolus (NH4Cl).

De onmiddellijke reactie van de nieren op deze manoeuvre zou zijn de urine aan te zuren tot een pH lager dan 5,5. In feite zou men bij een grote zuurbelasting kunnen verwachten dat de pH-waarde van de urine tot de theoretische grens (4,6) daalt.
Het is duidelijk dat als de pH-waarde van de urine onder 5,3 daalt, er geen distale tubulaire acidose optreedt.

Daarnaast zou men zijn hypothese kunnen testen door een grote bicarbonaatbelasting toe te dienen.

Zo, laten we zeggen dat u een normale proximale tubulus hebt, met een normale resorptiedrempel van 26mmol/L.
Laten we zeggen dat uw acidose heeft geresulteerd in een serumbicarbonaat van 10mmol/L.
De bolus van 100mmol natriumbicarbonaat zal niet eens de zijkanten van dat bicarbonaattekort raken.
Dus, in de proximale tubulus zal het bicarbonaat volledig worden geherabsorbeerd en de urine pH zal onveranderd blijven gedurende het hele proces.

Dit is natuurlijk volledig het tegenovergestelde van wat er gebeurt met een patiënt met proximale renale tubulaire acidose.

Behandeling van distale renale tubulaire acidose

U mag zich verheugen over uw normale bicarbonaatbehoudsmechanismen. In tegenstelling tot de type 2 RTA patiënt, hoeft men niet hele koppen vol met gluggy citraat te consumeren. Slechts eetlepels zijn voldoende.

Om het serumbicarbonaat en de pH op een normaler niveau te brengen, is ongeveer 1-2 mmol/kg/dag bicarbonaatvervanging nodig. Ook hier is citraat de geprefereerde conjugaatbasis voor de sterke kationen, aangezien op citraatexcretie wordt vertrouwd om nefrocalcinose bij distale RTA te voorkomen.