Prolactine (PRL)-producerende tumoren vormen het meest voorkomende subtype hypofysair adenoom en veroorzaken gewoonlijk menstruatiestoornissen en/of galactorroe bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en libidoverlies of impotentie bij mannen. Terwijl grote adenomen ook symptomen kunnen veroorzaken die worden veroorzaakt door compressie van de omliggende zenuwstructuren, kunnen microprolactinomen (d.w.z. tumoren met een maximale diameter van minder dan 1 cm) symptomen veroorzaken die alleen verband houden met een teveel aan PRL.
Prolactine (PRL)-producerende tumoren vormen het meest voorkomende subtype hypofysair adenoom en veroorzaken gewoonlijk menstruatiestoornissen en/of galactorroe bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en verlies van libido of impotentie bij mannen. Terwijl grote adenomen ook symptomen kunnen veroorzaken die worden veroorzaakt door compressie van de omliggende zenuwstructuren, kunnen microprolactinomen (d.w.z. tumoren met een maximale diameter van minder dan 1 cm) symptomen veroorzaken die alleen verband houden met een teveel aan PRL. Men is het erover eens dat alleen patiënten met microprolactinomen die geen klinisch relevante symptomen vertonen, zonder behandeling mogen worden gevolgd. Onbehandelde microprolactinomen geven namelijk een risico van verdere groei tijdens de follow-up van ongeveer 5%. Anderzijds is de aanwezigheid van symptomen van een teveel aan PRL, zoals onvruchtbaarheid, menstruatiestoornissen bij vrouwen en verlies van libido of impotentie bij mannen, een duidelijke indicatie voor behandeling van hyperprolactinemie.
De behandeling van PRL-producerende adenomen is beperkt tot medische therapie met dopamine-agonisten en chirurgie, terwijl radiotherapie is voorbehouden aan de weinige patiënten die noch met medische noch met chirurgische behandelingen onder controle te krijgen zijn. Op grond van de uitstekende klinische resultaten met dopamine-agonisten is medische therapie de voorkeursbehandeling geworden voor microprolactinomen. Een aantal nadelen van de medische behandeling, zoals de noodzaak van een levenslange behandeling bij de meerderheid van de patiënten, bijwerkingen die de therapietrouw van de patiënt beperken en resistentie van de tumor tegen dopamine-agonisten, hebben de belangstelling voor de chirurgische behandeling van microprolactinomen doen herleven en de controverse over de eerstelijnsbehandeling van deze tumoren aangewakkerd. Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de voor- en nadelen van medische versus chirurgische behandeling van microprolactinomen.

Medische therapie

Dopamine-agonisten, waarvan bromocriptine en cabergoline de meest gebruikte zijn, vormen de hoeksteen van de medische behandeling van microprolactinomen. Bij vrouwelijke patiënten die niet zwanger willen worden, is het ook mogelijk oestroprogestinepreparaten te starten zonder dopamine-agonisttherapie, vanwege het geringe risico van verdere PRL-toename en tumorvergroting. De langetermijneffecten van deze strategie zijn echter nog onbekend en het is momenteel onduidelijk of hyperprolactinemie op zich negatieve gevolgen kan hebben bij deze groep patiënten.
Medicamenteuze behandeling moet worden begonnen met lage doses geneesmiddelen en vervolgens langzaam worden verhoogd tot normalisatie van de PRL-spiegel of ten minste herstel van een normale gonadale functie.

Resultaten op PRL-spiegels en tumorgrootte

Tabel 1 geeft een overzicht van de belangrijkste resultaten van behandeling met dopamine-agonisten, voornamelijk bromocriptine en cabergoline, bij patiënten met microprolactinoom. Alle dopaminerge geneesmiddelen onderdrukken de PRL-secretie effectief bij de meeste patiënten; normalisatie van de PRL-spiegel wordt gewoonlijk in meer dan 75% van de gevallen bereikt. Een groot multicentrisch onderzoek bij hyperprolactinemische amenorroïdie vrouwen heeft aangetoond dat normalisatie van de PRL-spiegel vaker optreedt met cabergoline (83,4%) dan met bromocriptine (58,5%). De werkzaamheid van cabergoline is later bevestigd door een andere open trial, waarin normalisatie van PRL-spiegels werd bereikt bij 92% van de patiënten met microprolactinoom.
De effecten van dopaminerge therapie op de tumorgrootte zijn minder gedocumenteerd, vooral voor bromocriptine behandelde patiënten. Bij behandeling met cabergoline is er echter een kans van 60-70% op afname of zelfs verdwijnen van de tumorgrootte na herhaalde neuroimaging.

Bijwerkingen van dopaminerge middelen

Bijwerkingen van dopaminerge middelen komen vaak voor aan het begin van de therapie (bij ongeveer 60-70% van de patiënten), maar ze zijn meestal mild en verdwijnen binnen een paar dagen. De meest voorkomende klachten zijn misselijkheid, braken, duizeligheid, orthostatische hypotensie en constipatie. Het staken van de dopaminerge therapie vanwege persisterende of verontrustende bijwerkingen komt echter niet vaak voor en lijkt bij cabergoline minder vaak voor te komen dan bij bromocriptine. In de eerder genoemde multicenterstudie werden namelijk bij 11,7% van de patiënten die werden behandeld met bromocriptine en bij 3,2% die werden behandeld met cabergoline bijwerkingen gemeld die ernstig genoeg waren om terugtrekking uit de studie te vereisen. Deze laatste bevinding is bevestigd in een andere studie, waarin de therapie met cabergoline in 3,9% van de gevallen werd gestaakt vanwege bijwerkingen.

Terugtrekking van Dopaminerge Geneesmiddelen

Een belangrijke kwestie is de mogelijkheid om de medische behandeling te staken zonder dat de hyperprolactinemie terugkomt. Lange tijd is aangenomen dat medische therapie onbeperkt moet worden voortgezet om PRL-spiegels in het normale bereik te houden en herhaling van hypogonadisme te voorkomen. Maar zelfs zonder adequate behandeling kan een klein deel van de microprolactinomen spontaan regresseren, en soortgelijke bevindingen zijn beschreven na het stoppen van dopamine-agonisten. Bij meer dan 20% van de patiënten met een microprolactinoom treedt geen recidief van hyperprolactinemie op na het staken van de bromocriptinebehandeling. Hoewel een rechtstreeks onderzoek waarbij bromocriptine wordt vergeleken met cabergoline ontbreekt, lijken de resultaten die met dit laatste middel worden verkregen nog beter. In één onderzoek had 31% van de patiënten met microprolactinoom normale PRL-spiegels één jaar na het staken van de therapie, terwijl in een ander groot onderzoek 69% van 105 patiënten met microprolactinoom geen terugkeer van hyperprolactinemie had twee jaar na het stoppen van cabergoline. Deze uitstekende resultaten werden verkregen in een geselecteerde groep van zeer responsieve patiënten die ook gunstige tumorkenmerken op magnetische resonantie beeldvorming (MRI) hadden.

chirurgische therapie

chirurgische verwijdering van de hypofysetumor is duidelijk geïndiceerd bij patiënten met resistentie tegen of intolerantie voor dopamine-agonisten, terwijl de beslissing om chirurgie uit te voeren als eerste-keus therapie van microprolactinoom meer controversieel is. Het belangrijkste voordeel van chirurgische in plaats van medicamenteuze therapie is de mogelijkheid om een definitieve remissie van hyperprolactinemie te bewerkstelligen, waardoor de noodzaak van chronische toediening van geneesmiddelen wordt vermeden. Bovendien lijkt chirurgie op de lange termijn kosteneffectiever te zijn dan medicamenteuze therapie. Niettemin moeten twee aspecten van chirurgische therapie in detail worden overwogen: werkzaamheid en veiligheid.

Rates of Surgical Remission of Hyperprolactinaemia

In een recente serie van patiënten geopereerd voor een PRL-secreting adenoma, hebben de auteurs remissie van hyperprolactinaemia gerapporteerd bij 46 van 59 patiënten (78%) met een microprolactinoom. Vergelijkbare bevindingen zijn gemeld in andere recente chirurgische series. Eerdere therapie met dopaminerge geneesmiddelen had geen invloed op de chirurgische resultaten. Normalisatie van hyperprolactinemie wordt meestal gevolgd door regressie van hypogonadisme en hoofdpijn. Bovendien kan zelfs bij patiënten zonder normalisatie van de PRL-spiegel een remissie van de symptomen optreden. Recidief van hyperprolactinemie is gemeld bij een variabel percentage van de patiënten; deze discrepantie is niet gemakkelijk te verklaren, omdat de definitie van recidief en de duur van de follow-up in de series gelijk zijn. De meeste recidieven treden op binnen vier jaar na de operatie.

Complications of Surgery

Mortaliteit in 31 gepoolde chirurgische series was 0,27%. Deze gegevens betreffen echter voornamelijk patiënten uit de jaren 1970 en 1980, terwijl recente en single-centre series een sterfterisico van 0% laten zien bij patiënten met microprolactinoom. Onder de bijwerkingen van chirurgie, is het bijzonder belangrijk om het risico van hypopituitarisme te overwegen. De ervaring van de auteurs is dat bij alle patiënten die voor een microproalctinoom werden geopereerd, een normale hypofysefunctie werd waargenomen, met uitzondering van permanente diabetes insipidus in twee van de 59 gevallen (Losa). Soortgelijke gegevens zijn ook door andere auteurs gemeld. Alleen Turner et al. vonden een zeer hoge incidentie van postoperatieve diabetes insipidus (15,6%) in hun serie.

Conclusies

Zowel medische als chirurgische therapie zijn zeer effectieve hulpmiddelen bij de behandeling van patiënten met microproalctinoom. Verschillende argumenten kunnen worden aangevoerd om de voorkeur te geven aan de ene of de andere benadering als eerste behandeling van deze aandoening. De auteurs zijn echter van mening dat de behandelende arts open en objectief met de patiënt de voor- en nadelen van respectievelijk een medische en een chirurgische behandeling moet bespreken, zodat de patiënt zelf kan beslissen wat in zijn/haar situatie de beste aanpak is. ■
Een versie van dit artikel, met referenties en een aanvullende tabel, is te vinden in de referentiesectie op de website ter ondersteuning van deze zakelijke briefing (www.touchbriefings.com).