The straight dope on cholesterol – Part V

In deel I, deel II, deel III en deel IV van deze serie hebben we deze 6 concepten behandeld:

#1 – Wat is cholesterol?

#2 – Wat is de relatie tussen de cholesterol die we eten en de cholesterol in ons lichaam?

#3 – Is cholesterol slecht?

#4 – Hoe beweegt cholesterol zich door ons lichaam?

#5 – Hoe meten we cholesterol?

#6 – Hoe veroorzaakt cholesterol eigenlijk problemen?

Een snelle opfrisser van de take-away punten uit vorige posts, mocht je die nodig hebben:

1. Cholesterol is “gewoon” een andere fancy organische molecule in ons lichaam, maar met een interessant onderscheid: we eten het, we maken het, we slaan het op, en we scheiden het uit – allemaal in verschillende hoeveelheden.
2. De hoeveelheid cholesterol in ons lichaam is essentieel voor het leven. Geen cholesterol = geen leven.
3. Cholesterol bestaat in 2 vormen – onveresterd of “vrij” (UC) en veresterd (CE) – en de vorm bepaalt of we het kunnen absorberen of niet, of opslaan of niet (onder andere dingen).
4. Veel van de cholesterol die we eten is in de vorm van CE. Het wordt niet opgenomen en wordt door onze darmen uitgescheiden (d.w.z. verlaat ons lichaam in de ontlasting). De reden hiervoor is dat CE niet alleen moet worden ontesterd, maar dat het voor absorptie concurreert met de veel grotere hoeveelheden UC die via de galwegen worden aangevoerd.
5. Heropname van de cholesterol die we in ons lichaam synthetiseren (d.w.z. endogeen geproduceerde cholesterol) is de dominante bron van de cholesterol in ons lichaam. Dat wil zeggen, het grootste deel van de cholesterol in ons lichaam werd door ons lichaam gemaakt.
6. Het proces van het reguleren van cholesterol is zeer complex en veelzijdig met meerdere controlelagen. Ik heb alleen de absorptiekant aangestipt, maar de synthesekant is ook complex en sterk gereguleerd. U zult ontdekken dat synthese en absorptie zeer nauw met elkaar samenhangen.
7. Het eten van cholesterol heeft zeer weinig invloed op het cholesterolgehalte in uw lichaam. Dit is een feit, niet mijn mening. Iedereen die u iets anders vertelt, is op zijn best onwetend over dit onderwerp. In het slechtste geval zijn ze een opzettelijke charlatan. Jaren geleden schrapten de Canadese richtlijnen de beperking van cholesterol in de voeding. De rest van de wereld, vooral de Verenigde Staten, moet zijn achterstand inhalen. Om een belangrijke referentie over dit onderwerp te zien, kijk hier.
8. Cholesterol en triglyceriden zijn niet oplosbaar in plasma (d.w.z., ze kunnen niet oplossen in water) en worden daarom hydrofoob genoemd.
9. Om ergens in ons lichaam te worden vervoerd, bijvoorbeeld van je lever naar je kransslagader, moeten ze worden vervoerd door een speciaal in eiwit verpakt transportvat dat een lipoproteïne wordt genoemd.
10. Als deze “schepen”, lipoproteïnen genaamd, de lever verlaten, ondergaan ze een rijpingsproces waarbij ze een groot deel van hun triglyceride “lading” afgeven in de vorm van vrije vetzuren, en zo worden ze kleiner en rijker aan cholesterol.
11. Speciale eiwitten, apoproteïnen, spelen een belangrijke rol bij het verplaatsen van lipoproteïnen door het lichaam en het vergemakkelijken van hun interacties met andere cellen. De belangrijkste hiervan zijn de apoB-klasse, die op VLDL-, IDL- en LDL-deeltjes zit, en de apoA-I-klasse, die voor het grootste deel op de HDL-deeltjes zit.
12. Cholesterol transport in plasma vindt plaats in beide richtingen, van de lever en dunne darm naar de periferie en terug naar de lever en dunne darm (de “darm”).
13. De belangrijkste functie van de apoB-bevattende deeltjes is het transport van energie (triglyceriden) naar de spieren en fosfolipiden naar alle cellen. Hun cholesterol wordt terug vervoerd naar de lever. De apoA-I bevattende deeltjes vervoeren cholesterol naar steroidogene weefsels, adipocyten (een opslagorgaan voor cholesterolesterol ester) en uiteindelijk terug naar de lever, darm, of steroidogeen weefsel.
14. Alle lipoproteïnen maken deel uit van het menselijke lipidentransportsysteem en werken harmonieus samen om lipiden efficiënt te vervoeren. Zoals u waarschijnlijk begint te begrijpen, is het transportpatroon zeer complex en wisselen de lipoproteïnen voortdurend hun kern- en oppervlaklipiden uit.
15. De meting van cholesterol heeft de afgelopen 70 jaar een dramatische evolutie doorgemaakt, waarbij technologie centraal staat.
16. Huidig ondergaan de meeste mensen in de Verenigde Staten (en de wereld wat dat betreft) een “standaard” lipidenpanel, waarbij alleen direct TC, TG, en HDL-C worden gemeten. LDL-C wordt gemeten of meestal geschat.
17. Er bestaan meer geavanceerde cholesterolmetingstests om LDL-C rechtstreeks te meten (hoewel geen enkele gestandaardiseerd is), samen met het cholesterolgehalte van andere lipoproteïnen (bijv, VLDL, IDL) of lipoproteïnesubdeeltjes.
18. De meest gebruikte en door de richtlijn aanbevolen test die het aantal LDL-deeltjes kan tellen, is apolipoproteïne B of LDL-P NMR, dat deel uitmaakt van het NMR LipoProfiel. NMR kan ook de grootte van LDL- en andere lipoproteïnedeeltjes meten, wat waardevol is voor het voorspellen van insulineresistentie bij geneesmiddelennaïeve patiënten, voordat veranderingen in glucose- of insulinespiegels worden opgemerkt.
19. De progressie van een volkomen normale slagader naar een “verstopte” of atherosclerotische slagader volgt een zeer duidelijk pad: een apoB-houdend deeltje komt voorbij de endotheellaag in de subendotheelruimte, het deeltje en zijn cholesterolgehalte worden vastgehouden, immuuncellen arriveren, een ontstekingsreactie volgt die de apoB-houdende deeltjes op hun plaats “fixeert” EN meer ruimte maakt voor nog meer van hen.
20. Weliswaar speelt ontsteking een sleutelrol in dit proces, maar het is de penetratie van het endotheel en de retentie binnen het endotheel die het proces aansturen.
21. De meest voorkomende apoB-houdende lipoproteïne in dit proces is zeker het LDL-deeltje. Echter, Lp(a) en apoB bevattende lipoproteïnen spelen ook een rol, vooral bij de insulineresistente persoon.
22. Als je atherosclerose wilt stoppen, moet je het aantal LDL-deeltjes verlagen.

Concept #7 – Doet de grootte van een LDL-deeltje ertoe?

Er zijn weinig, zo niet geen, onderwerpen in de lipidologie die meer verwarring en argumenten genereren dan deze. Ik heb er de hele maand naar toegeleefd, dus ik denk dat het nu tijd is om dit probleem aan te pakken. Ik heb veel papers gelezen en veel lezingen gezien over dit onderwerp, maar degene die mijn hart gestolen heeft, was een lezing die Jim Otvos gegeven heeft op de ADA 66th Scientific Sessions in Washington, DC. Sommige van de cijfers die ik in dit bericht gebruik, zijn rechtstreeks overgenomen of aangepast uit zijn toespraak of latere discussies.

Aan het begin van deze discussie wil ik wijzen op twee klinische scenario’s om in gedachten te houden:

1. De meest dodelijke lipoproteïnestoornis is familiaire hypercholesterolemie, die ik in eerdere berichten heb besproken. Dergelijke patiënten hebben allemaal grote LDL-deeltjes, maar de meeste van deze patiënten sterven in de kindertijd of vroege volwassenheid als ze niet worden behandeld met medicijnen om het aantal deeltjes te verminderen.
2. Omgekeerd hebben diabetespatiënten en andere patiënten met een vergevorderd metabool syndroom kleine LDL-deeltjes, maar leven vaak tot ver in de 50 en 60 voordat ze bezwijken aan atherosclerotische ziekten.

De gemene deler is dat beide groepen patiënten in (1) en (2) een hoog LDL-P hebben. Wat ik u vandaag ga proberen te laten zien, is dat na correctie voor het deeltjesaantal, de deeltjesgrootte geen statistisch significante relatie heeft met cardiovasculair risico. Maar eerst, wat geometrie.

“Patroon A” versus “Patroon B” LDL

De introductie van gradiënt gelelektroforese ongeveer 30 jaar geleden is wat mensen echt geïnteresseerd heeft doen raken in de grootte van LDL-deeltjes. Er is geen tekort aan studies van de afgelopen 25 jaar die aantonen dat van de volgende 2 scenario’s, de ene een hoger risico heeft, alle andere dingen gelijk.

Hier is het voorbeeld: Beschouw 2 patiënten, beide met hetzelfde totale gehalte aan cholesterol in hun LDL-deeltjes, zeg, 130 mg/dL. Veronderstel bovendien dat elk van hen de “ideale” verhouding van kerncholesterol-ester-triglyceride heeft (herinner u uit deel I en III van deze reeks dat deze verhouding 4:1 is). Ik zal in een volgend bericht uitleggen waarom deze veronderstelling waarschijnlijk even vaak onjuist als juist is, maar om het eenvoudig te houden wil ik een meetkundig punt maken.

1. LDL-C = 130 mg/dL, Patroon A (grote deeltjes) – persoon links in de figuur hieronder
2. LDL-C = 130 mg/dL, Patroon B (kleine deeltjes) – persoon rechts in de figuur hieronder

Onder de reeks aannames die ik heb uiteengezet, is geval 2 het geval met een hoger risico. Met andere woorden, bij dezelfde concentratie cholesterol in LDL-deeltjes en uitgaande van dezelfde verhouding CE:TG, is het wiskundig noodzakelijk dat de persoon rechts, geval 2, meer deeltjes heeft en dus een groter risico loopt.

Bonusconcept: Wat men echt moet weten is hoeveel cholesterolmoleculen er per LDL-deeltje zijn. Er zijn altijd meer cholesterolarme LDL-deeltjes nodig dan cholesterolrijke LDL-deeltjes om cholesterol in plasma te vervoeren, en het aantal cholesterolmoleculen hangt af van zowel de grootte als het TG-gehalte in de kern. Hoe meer TG in het deeltje, hoe minder cholesterol in het deeltje.

Waarom heeft de persoon rechts dan een groter risico? Is dat omdat ze meer deeltjes hebben? Of is het omdat ze kleinere deeltjes hebben?

Dit is de hamvraag die ik vandaag wil beantwoorden.

Als u begrijpt dat de persoon rechts, onder de zeer voorzichtige en toegegeven te vereenvoudigde veronderstellingen die ik heb gegeven, een hoger risico loopt dan de persoon links, zijn er slechts 4 mogelijke redenen:

1. Kleine LDL-deeltjes zijn atherogeener dan grote, onafhankelijk van het aantal.
2. Het aantal deeltjes is wat het atherogene risico verhoogt, onafhankelijk van de grootte.
3. Zowel grootte als aantal doen ertoe, en dus loopt de persoon rechts “dubbel” risico.
4. Geen van beide kenmerken doet ertoe en deze attributen (d.w.z. grootte en aantal) zijn markers voor iets anders dat er wel toe doet.

Iedereen die mij goed kent, weet dat ik graag in MECE-termen denk wanneer dat mogelijk is. Dit is een goede plaats om dat te doen.

Ik ga reden #4 nu uitsluiten, want als ik u nog niet heb overtuigd dat LDL-deeltjes de veroorzaker zijn van atherosclerose, doet niets wat ik verder zeg er nog toe. De onderzoeksgegevens zijn onbetwistbaar en er zijn nu 7 richtlijnen over de hele wereld die pleiten voor het meten van het aantal deeltjes voor risicobeoordeling. Hoe meer LDL-deeltjes je hebt, hoe groter je risico op atherosclerose.

Maar hoe weten we of reden #1, #2, of #3 juist is?

Deze figuur (een van de beroemdste in dit debat) is van de Quebec Cardiovascular Study, gepubliceerd in 1997, in Circulation. U kunt deze studie hier vinden.

Dit is een nogal ingewikkelde grafiek als u niet gewend bent om hiernaar te kijken. Het toont relatieve risico’s – maar in 2 dimensies. Er wordt gekeken naar de rol van LDL-grootte en apoB (een proxy voor LDL-P, zoals u zich zult herinneren uit eerdere berichten). Wat duidelijk lijkt, is dat bij patiënten met een laag LDL-P (d.w.z. apoB < 120 mg/dl), de grootte er niet toe doet. Het relatieve risico is 1,0 in beide gevallen, ongeacht de piek LDL-grootte. Echter, bij patiënten met veel LDL-deeltjes (d.w.z., apoB > 120 mg/dl), lijkt een kleinere piek LDL-grootte een veel groter risico met zich mee te brengen – 6,2X.

Als je alleen naar deze figuur zou kijken, zou je uiteindelijk de conclusie kunnen trekken dat zowel grootte als aantal onafhankelijk voorspellend zijn voor het risico (d.w.z., Reden #3, hierboven). Geen onlogische conclusie…

Wat echter niet vaak wordt vermeld, is wat er in de tekst van het artikel staat:

“Onder lipide-, lipoproteïne-, en apolipoproteïnevariabelen kwam apo B naar voren als de beste en enige significante voorspeller van het risico op ischemische hartziekten (IHD) in multivariate stepwiselogistische analyses (P=.002).”

“LDL-PPD – als continue variabele droeg niet bij aan het risico van IHD nadat de bijdrage van apo B niveaus aan het IHD risico in aanmerking was genomen.”

Wat is een continue variabele? Zoiets als lengte of gewicht, waarbij de mogelijke waarden oneindig zijn tussen een bereik. Dit in tegenstelling tot discrete variabelen als “lang” of “klein”, waarbij er slechts twee categorieën zijn. Als ik bijvoorbeeld “lang” definieer als groter dan of gelijk aan 1,80 m, kan de hele wereldbevolking in twee categorieën worden ingedeeld: Degenen die “kort” zijn (d.w.z. minder dan 1,80 m lang) en degenen die “lang” zijn (d.w.z. degenen die 1,80 m en langer zijn). Deze figuur toont de LDL grootte alsof het een discrete variabele is – “groot” of “klein” – maar dat is het duidelijk niet. Het is continu, wat betekent dat het elke waarde kan aannemen, niet alleen “groot” of “klein”. Wanneer dezelfde analyse wordt gedaan met LDL-grootte als de continue variabele die het is, verdwijnt de invloed van grootte en doet alleen apoB (d.w.z. LDL-P) ertoe.

Dit effect is later waargenomen, met inbegrip van de beroemde Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) trial, die u hier kunt lezen. De MESA-studie keek naar het verband tussen LDL-P, LDL-C, LDL-grootte, IMT (intima-media dikte – de beste niet-invasieve marker die we hebben voor atherosclerose), en vele andere parameters bij ongeveer 5.500 mannen en vrouwen over een periode van meerdere jaren.

In deze studie werd dezelfde soort statistische analyse gebruikt als in de bovenstaande studie om de echte rol van LDL-P versus deeltjesgrootte te ontrafelen, zoals samengevat in de onderstaande tabel.

Deze tabel toont ons dat wanneer LDL-P NIET in aanmerking wordt genomen (d.w.z., “ongecorrigeerde” analyse), een toename van één standaarddeviatie in deeltjesgrootte geassocieerd is met 20,9 micron MINDER atherosclerose, wat men zou verwachten als men gelooft dat deeltjesgrootte ertoe doet. Grotere deeltjes, minder atherosclerose.

Hoewel, en dit is het belangrijke deel, wanneer de auteurs corrigeerden voor het aantal LDL-deeltjes (in geel), werd hetzelfde fenomeen niet waargenomen. Nu werd een toename van de LDL-deeltjesgrootte met 1 standaarddeviatie geassocieerd met een TOEVOEGING van 14,5 micron atherosclerose, zij het van nauwelijks betekenis (p=0,05).

Laat me dit punt herhalen: Zodra je rekening houdt met LDL-P, wordt de relatie tussen atherosclerose en deeltjesgrootte opgeheven (en neigt zelfs in de “verkeerde” richting – d.w.z., grotere deeltjes, meer atherosclerose).

Laat me een andere analyse gebruiken om dit punt nogmaals te illustreren. Als u aanpast voor leeftijd en geslacht, maar niet voor LDL-P , lijken veranderingen in het aantal LDL-deeltjes (weergegeven in kwintielen, zodat elke groep veranderingen laat zien met 20% fracties) geen verband te hebben met IMT (d.w.z., atherosclerose).

Wanneer je echter corrigeert voor kleine LDL-P , wordt duidelijk dat een groter aantal grote LDL-deeltjes het risico aanzienlijk verhoogt.

Ik heb slechts een klein deel van het werk dat deze vraag behandelt, behandeld, maar deze kwestie is nu vrij duidelijk. Een klein LDL-deeltje is niet atherogeen dan een groot deeltje, maar alleen door verstorende factoren te verwijderen is dit duidelijk. Dus, als je terugkijkt naar de figuur die ik gebruikte om deze vraag te beantwoorden, zou het nu duidelijk moeten zijn dat reden #2 de juiste is.

Dit impliceert niet dat de “gemiddelde” persoon die rondloopt met kleine deeltjes geen risico loopt. Het impliceert alleen het volgende:

1. De kleine grootte van hun deeltjes is waarschijnlijk een marker voor iets anders (bv. metabole stoornis als gevolg van een hogere handel in triglyceriden binnen LDL-deeltjes);
2. Tenzij je hun deeltjesnummer kent (d.w.z., LDL-P of apoB), weet je eigenlijk niet wat hun risico is.

Let’s wrap it up hier voor deze week. Volgende week zullen we ingaan op een andere vraag die waarschijnlijk al in je hoofd: Waarom moeten we LDL-P of apoB meten? Is de LDL-C test die mijn arts mij opdraagt niet genoeg om mijn risico te voorspellen?

Samenvatting

• Op het eerste gezicht lijkt het erop dat patiënten met kleinere LDL deeltjes een groter risico lopen op atherosclerose dan patiënten met grote LDL deeltjes, alle dingen gelijk. Vandaar dat het idee dat patroon A “goed” is en patroon “B” slecht, nogal populair is geworden.
• Om deze vraag te beantwoorden moet men echter kijken naar veranderingen in cardiovasculaire gebeurtenissen of directe markers van atherosclerose (b.v. IMT) terwijl men LDL-P constant houdt en vervolgens weer LDL-grootte constant houdt. Alleen wanneer u dit doet, kunt u zien dat het verband tussen grootte en voorvallen verdwijnt. Het enige dat telt is het aantal LDL deeltjes – groot, klein, of gemengd.
• “Een deeltje is een deeltje is een deeltje.” Als je het aantal niet kent, ken je het risico niet.