The Impact of EGFR Mutation Status and Brain Metastasis for Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Ramucirumab plus Docetaxel

Abstract

Objectives: Momenteel moet de combinatietherapie van ramucirumab (RAM) + docetaxel (DOC) een belangrijkere rol spelen als tweedelijnsbehandeling. Epitheliale groeifactor receptor (EGFR)-mutatie vertegenwoordigt ongeveer 50% van de oncogene driver-mutaties bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in Aziatische subgroepen. Het aantal hersenmetastasen (BM) is relatief hoger bij EGFR mutatie-positieve patiënten in vergelijking met EGFR wild-type patiënten. Het doel van deze studie is om de werkzaamheid van RAM + DOC te evalueren gericht op EGFR mutatie en BM. Methoden: We hebben retrospectief opeenvolgende gevorderde NSCLC-patiënten beoordeeld die combinatietherapie van RAM + DOC kregen in drie instellingen. In totaal werden 112 patiënten met NSCLC ingeschreven voor werkzaamheidsanalyses. We evalueerden de werkzaamheid van RAM + DOC voor EGFR-gemuteerd NSCLC met eindpunten waaronder progressievrije overleving (PFS), tijd tot falen van behandeling (TTF) en algehele overleving. Resultaten: De mediane PFS was 5,7 maanden voor de EGFR-mutantgroep vergeleken met 3,6 maanden voor de EGFR-wild-type groep (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01). De mediane TTF was 5,1 maanden voor de EGFR-mutantgroep vergeleken met 2,8 maanden voor de EGFR-wild-type groep (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). De mediane PFS en TTF van de EGFR-mutantgroep was significant langer dan de mediane PFS en TTF van de EGFR-wild-type groep. De multivariate analyse identificeerde EGFR-mutatiestatus als een onafhankelijke gunstige factor van PFS. In subset analyses van BM was de mediane PFS van de EGFR mutant groep (2,8 maanden) significant korter dan die van de EGFR wild-type groep (5,1 maanden) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002). Conclusie: Deze studie toonde aan dat EGFR-mutatiestatus en BM voorspellende of prognostische factoren zouden kunnen zijn voor PFS.

© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Inleiding

Huidig is voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC), immuuncheckpointinhibitor (ICI) monotherapie of ICI plus platina doublet combinatietherapie de standaardtherapie in de eerstelijnsbehandeling . Echter, zelfs als de patiënten worden behandeld met ICI plus platina doublet combinatietherapie, is de respons ongeveer 50%. Met andere woorden, er zijn in de klinische praktijk veel gevallen van initiële resistentie tegen ICI plus platina doublet. Bij deze patiënten die resistent zijn tegen eerstelijnsbehandeling met inbegrip van ICI, is een meer effectieve behandeling nodig als tweedelijnsbehandeling.

Docetaxel (DOC) toonde superioriteit voor algehele overleving (OS) in vergelijking met de beste ondersteunende zorg als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met NSCLC . Daarom was DOC monotherapie al ongeveer 15 jaar standaardzorg bij tweedelijnsbehandeling.

Ramucirumab (RAM) is een IgG1 monoklonaal antilichaam dat bindt met vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) receptor-2, waardoor wordt voorkomen dat VEGF bindt en activeert . De REVEL-studie, gepubliceerd in 2016 als een gerandomiseerde fase III-studie, toonde aan dat combinatietherapie van RAM + DOC superieur was voor OS in vergelijking met DOC-monotherapie . In de REVEL-studie toonden subgroepanalyses over het algemeen consistente voordelen, ongeacht histologie, leeftijd of baseline symptomen . Daarom moet combinatietherapie van RAM + DOC een belangrijkere rol spelen als tweedelijnsbehandeling.

Anderzijds vertegenwoordigt de epitheliale groeifactorreceptor (EGFR)-mutatie ongeveer 10% van de oncogene driver-mutatie bij patiënten met gevorderd NSCLC , vooral in Aziatische subgroepen, waar een hogere frequentie (ongeveer 50%) van EGFR-positieve mutatie wordt gezien . Voor patiënten met gevorderde NSCLC met een EGFR-mutatie is een EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI) de standaardbehandeling. Onlangs is in fase III-studies aangetoond dat de combinatie van EGFR-TKI (erlotinib) plus een anti-angiogeen middel (bevacizumab of RAM) de progressievrije overleving (PFS) aanzienlijk verlengt bij patiënten met gevorderd EGFR gemuteerd NSCLC . Deze bevindingen zouden kunnen wijzen op de belangrijke rol van remming van de VEGF-route in EGFR-gemuteerd NSCLC. Bovendien is er een rapport dat het aantal hersenmetastasen (BM) relatief hoger is bij EGFR gemuteerde patiënten in vergelijking met EGFR wild-type patiënten. Er zijn echter geen rapporten die de werkzaamheid van RAM + DOC gericht op EGFR mutatie en BM onderzoeken. Daarom, om dit te evalueren, voerden we deze retrospectieve studie uit.

Materialen en methoden

Patiënten

We evalueerden retrospectief opeenvolgende gevorderde NSCLC-patiënten die combinatietherapie van RAM + DOC kregen tussen juni 2016 en december 2018 bij drie instellingen. In totaal werden 114 patiënten met NSCLC ingeschreven in deze studie. Klinische gegevens werden verkregen uit elektronische medische dossiers volgens het studieprotocol. De klinische kenmerken omvatten EGFR-mutatiestatus, leeftijd, geslacht, histologie, klinisch stadium (UICC achtste editie), rookgeschiedenis, Eastern Cooperative Oncology Group-prestatiestatus, aantal voorafgaande behandelingen, voorafgaande bevacizumab- of voorafgaande ICI-therapie, en BM vóór RAM + DOC. Deze studie werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van elke instelling.

EGFR-mutatieanalyse

Twee patiënten werden in de klinische praktijk niet geanalyseerd op EGFR-mutaties. Genomisch DNA werd geïsoleerd uit weefsels met paraffine-embedding of cytologisch materiaal zoals bronchiale lavagevloeistof en pleurale effusies. Klinische monsters werden getest met cobas EGFR Mutatietest versie 2.0 (Roche Diagnostics, Tokyo, Japan) of de peptide nucleïnezuur-gesloten nucleïnezuur (PNA-LNA) PCR-klemmethode (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokyo, Japan).

Behandeling

Er werden in totaal 112 patiënten met NSCLC ingeschreven voor effectiviteitsanalyses. RAM 10 mg/kg en DOC 60 mg/m2 werden om de 3 weken intraveneus toegediend tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Primaire of secundaire profylactische gepegyleerde granulocytkoloniestimulerende factor en dosiswijziging waren toegestaan naar het oordeel van de behandelend artsen.

Uitkomsten en werkzaamheidsevaluaties

De doelstellingen van deze studie waren het evalueren van de werkzaamheid van RAM + DOC voor EGFR-gemuteerd NSCLC met eindpunten waaronder PFS, tijd tot falen van de behandeling (TTF) en OS met een data cutoff tegen april 2019. PFS werd gedefinieerd als een interval vanaf de eerste dag van RAM + DOC tot het eerste teken van ziekteprogressie of overlijden. TTF werd gedefinieerd als een interval vanaf de eerste dag van RAM + DOC tot het staken van de behandeling om welke reden dan ook. OS werd bepaald als het interval vanaf de eerste dag van RAM + DOC tot elke doodsoorzaak. Tumorrespons werd door de onderzoekers geëvalueerd volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1. Het objectieve responspercentage (ORR) werd gedefinieerd als het percentage patiënten met de beste algemene respons voor complete respons (CR) of partiële respons (PR). Disease control rate (DCR) werd gedefinieerd als de proportie patiënten met de beste totale respons voor CR, PR, of stabiele ziekte (SD).

Statistische analyse

De overlevingskrommen werden berekend met de Kaplan-Meier methode en vergeleken met de log-rank test (EGFR mutant vs. EGFR wild-type). Er werden ook verkennende analyses, subgroepanalyses en multivariate analyses uitgevoerd. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van de Student’s t en χ2 tests en Fisher’s exact test voor continue en categorische variabelen, respectievelijk. Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS software, versie 23.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Statistische significantie werd aangegeven door p-waarden van minder dan 0,05.

Resultaten

Patiëntkenmerken

Er werden in totaal 112 patiënten ingeschreven in deze studie voor de werkzaamheidsanalyses. EGFR-mutaties werden gedetecteerd bij 24 (21,4%) van de ingeschreven patiënten. Van deze patiënten hadden 17 de exon 19 deletie en 7 de exon 21 L858R puntmutatie. Op basis van de resultaten werden alle patiënten in twee groepen verdeeld: EGFR mutant groep (n = 24) en wild-type groep (n = 88). De karakteristieken van alle patiënten en van elke groep met EGFR-status staan vermeld in Tabel 1. Beide groepen waren goed in balans naar EGFR mutatie status. Vrouwelijke en nooit rokende patiënten waren dominante kenmerken in de EGFR mutant groep. In elke groep was de meerderheid van de patiënten behandeld met ICI-therapie vóór RAM + DOC. In de EGFR-mutantgroep was de aanwezigheid van BM statistisch vaker dan in de wild-type groep (p = 0,028).

Tumorrespons

Alle patiënten werden beoordeeld op therapeutische respons (tabel 2). Van de 112 ingeschreven patiënten werden er echter 11 beoordeeld als NE (niet geëvalueerd), aangezien deze patiënten in de klinische praktijk niet werden gescand met computertomografie (CT). ORR bij alle patiënten was 34,8% (95% betrouwbaarheidsinterval 25,9-43,8%). In de EGFR-mutantgroep bereikten 10 een PR (ORR 41,7%, 95% CI 20,4-62,9%), en 7 een SD (DCR 70,8%, 95% CI 51,2-90,4%).

PFS en OS Analyses

Op de data cutoff (april 2019) waren 15 (62,5%) patiënten in de EGFR-mutatiegroep overleden. De mediane follow-up tijd was 9,1 maanden. De mediane PFS, TTF en OS voor alle patiënten waren respectievelijk 3,9, 3,2 en 11,3 maanden.

Mediane PFS was 5,7 maanden voor de EGFR-mutantgroep vergeleken met 3,6 maanden voor de EGFR-wild-type groep (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01) (Fig. 1a). De mediane TTF was 5,1 maanden voor de EGFR-mutantgroep vergeleken met 2,8 maanden voor de EGFR-wild-type groep (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). In de niet-squameuze subset was de mediane PFS 5,7 maanden voor de EGFR-mutantgroep vergeleken met 3,4 maanden voor de EGFR-wild-type groep (p = 0,007).

De mediane OS was 12,4 maanden voor de EGFR-mutantgroep vergeleken met 10,9 maanden voor de EGFR-wild-type groep (HR 0,72, 95% CI 0,40-1,30; p = 0,272) (afb. 1b). De OS van de EGFR-mutantgroep vertoonde geen statistisch verschil in vergelijking met de EGFR-wild-type groep.

Univariate analyse van PFS identificeerde EGFR-mutatiestatus als significant gunstig. De geselecteerde prognostische factoren, waarvan de p-waarden <0,2 in univariate analyse waren, werden opgenomen in multivariate analyse. Multivariate analyse identificeerde EGFR-mutatiestatus als een onafhankelijke gunstige factor van PFS (tabel 3).

In subset-analyses van BM was de mediane PFS van de EGFR-mutantgroep (2.8 maanden) significant korter dan die van de EGFR wild-type groep (5,1 maanden) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002) (fig. 1c). Aan de andere kant, in de subset zonder BM, was de mediane PFS voor de EGFR-mutantgroep (7,0 maanden) significant langer dan die van de EGFR-wild-type groep (3,3 maanden) (HR 0,35, 95% CI 0,19-0,64; p = 0,00039) (Fig. 1c).

De zwemmersplot laat de duur van de behandeling van RAM + DOC zien. In de EGFR-mutantgroep was de PFS relatief korter bij patiënten met BM (fig. 2).

In patiënten met BM werden bij univariate analyse van PFS klinisch stadium en EGFR-mutatiestatus als een significant slechte prognostische factor geïdentificeerd. De geselecteerde prognostische factoren, waarvan de p-waarden <0,2 in univariate analyse waren, werden opgenomen in multivariate analyse. Multivariate analyse identificeerde EGFR-mutatiestatus als een onafhankelijke slechte factor van PFS (tabel 4).

Discussie

Voor zover wij weten, is dit het eerste verslag waarin de werkzaamheid van RAM + DOC bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC in vergelijking met EGFR-wildtype is onderzocht. In onze studie werd EGFR-mutatiestatus geïdentificeerd als een onafhankelijk gunstige factor van PFS. Echter, in subset analyses van BM, werd EGFR mutatie status geïdentificeerd als een onafhankelijk slechte prognostische factor van PFS. Met andere woorden, er was een significante interactie tussen EGFR mutatie status en BM. Hoewel wij geen definitieve biologische gegevens hebben die deze resultaten verklaren, denken wij aan de volgende mechanismen.

VEGF is een kritische angiogene factor die deelneemt aan het bevorderen van de groei van endotheelcellen en het veranderen van de doorlaatbaarheid van bloedvaten, waardoor metastatische verspreiding en progressie van de tumor wordt bevorderd. EGFR en VEGF pathways zijn nauw verwant en delen gemeenschappelijke down-stream signaalwegen. Vooral in EGFR gemuteerde longkankercellen wordt de VEGF productie gestimuleerd door voornamelijk de MET/Gab1 as te activeren. EGFR gemuteerde tumoren vertoonden significant hogere VEGF expressie vergeleken met EGFR wild-type tumoren. Daarom is remming van VEGF de efficiënte strategie voor patiënten met EGFR gemuteerde NSCLC. We hebben eerder gemeld dat dubbele remming van VEGF-receptor en EGFR (bevacizumab plus erlotinib) de PFS verlengde bij patiënten met onbehandeld EGFR gemuteerd NSCLC. Onlangs bleek uit retrospectieve analyse dat nintedanib (anti-angiogeen middel) plus DOC combinatiebehandeling effectief was bij EGFR-TKI-resistente EGFR-gemuteerde NSCLC .

Intrigerend was dat in een subgroep van EGFR-mutante patiënten met BM, de PFS significant korter was dan voor de andere groepen. Volgens een eerder rapport hadden patiënten met BM een slechtere prognose in EGFR gemuteerd NSCLC . In een eerstelijns behandeling, bleek uit ons eerdere rapport dat de toevoeging van bevacizumab geen voordeel had voor de PFS van patiënten met BM. Echter, voorafgaand aan radiotherapie voor BM, werd een betere overleving gezien bij patiënten met EGFR gemuteerd NSCLC . In de huidige studie, voorafgaand aan RAM + DOC therapie, werden de meeste patiënten behandeld met talrijke voorafgaande behandelingen, vooral in de EGFR-mutant groep. Dit kan een voortijdige bias hebben beïnvloed in de EGFR-mutant met BM subgroep. Gebaseerd op de resultaten van deze studie, voor de EGFR gemuteerde NSCLC met BM subgroep, zou voorbehandeling voor BM, zoals stereotactische radiochirurgie een betere strategie kunnen zijn vóór RAM + DOC.

Deze studie bevatte verschillende beperkingen. Ten eerste was deze studie retrospectief van opzet. Ten tweede was de steekproefomvang van de EGFR-mutant groep relatief klein vergeleken met de EGFR wild-type groep. Bovendien was de steekproefomvang van de BM subset vrij klein; daarom kan dit worden beschouwd als exploratieve analyses. Toekomstige prospectieve studies zouden grotere cohorten moeten omvatten. Ten derde werd de beeldvormende scan van de hersenen niet strikt uitgevoerd bij alle patiënten vóór de RAM + DOC behandeling omdat deze studie retrospectief van aard was. Tenslotte konden we niet de definitieve biologische mechanismen verklaren waarom RAM + DOC minder effectief is voor EGFR gemuteerde NSCLC met BM. Om onze resultaten te bevestigen, is een prospectieve studie aan de gang om de werkzaamheid van RAM + DOC voor NSCLC met BM te evalueren.

Conclusie

In patiënten die werden behandeld met RAM + DOC, waren de mediane PFS en TTF van de EGFR-mutant groep significant langer dan voor de EGFR wild-type groep. In subset-analyses van BM was de mediane PFS van de EGFR-mutant groep significant korter dan die van de EGFR wild-type groep. De huidige studie toonde aan dat EGFR-mutatiestatus en BM voorspellende of prognostische factoren voor PFS zouden kunnen zijn.

Acknowledgements

De auteurs danken de afdeling Respiratoire Geneeskunde van de St. Marianna University School of Medicine en het Matsusaka Municipal Hospital voor hun advies en assistentie. De auteurs danken ook de heer Jason Tonge van St. Marianna University School of Medicine voor het nakijken van de taal van dit artikel.

Statement van ethiek

Deze studie werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van St. Marianna University School of Medicine (goedkeuringsnummer: 4331) en werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. De institutionele beoordelingsraad keurde goed dat voor deze studie geen geïnformeerde toestemming nodig was, omdat het een retrospectieve cohortstudie betrof. Opt-out werd gedaan op de website van St. Marianna University School of Medicine Hospital.

Disclosure Statement

Dr. Furuya heeft sprekersvergoedingen als honoraria ontvangen van Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma, en Pfizer Japan. Dr. Ito heeft onderzoekssubsidies en honoraria als spreker ontvangen van Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma, en Pfizer Japan. Dr. Mineshita heeft onderzoekssubsidies en honoraria als spreker ontvangen van Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Daiichi Sankyo, Astellas pharma en Pfizer Japan. De overige auteurs hebben verklaard dat zij geen belangenconflicten hebben.

Funding Sources

Dit onderzoek heeft geen specifieke subsidie ontvangen van financieringsinstanties in de publieke, commerciële, of not-for-profit sector. De auteurs verklaren geen concurrerende financiële en niet-financiële belangen.

Author Contributions

N.F. en K.I. ontwierpen de studie en reviseerden het manuscript. K.I. voerde de statistische analyses uit. T.S., N.H., K.K., en T.I. hebben de data-extractie uitgevoerd en het manuscript geredigeerd. Y.K., O.H., en M.M. hebben het manuscript kritisch beoordeeld en herzien. Alle auteurs keurden het uiteindelijke manuscript goed.