Tamoxifen versus aromataseremmers

Tamoxifen wordt nog steeds algemeen beschouwd als de standaard adjuvante endocriene behandeling voor postmenopauzale vrouwen met gelokaliseerde borstkanker, op voorwaarde dat deze hormoonreceptorpositief is, maar er zijn problemen met recidief en bijwerkingen. Onlangs is bezorgdheid geuit over de toekomstige plaats van tamoxifen en is gesteld dat het tijd is om van tamoxifen over te stappen op de orale aromataseremmers.

Er is een kort verslag verschenen over enkele resultaten van de ATAC-studie (onderdeel van de CORE-studie) bij 9366 vrouwen, die volgens plan vijf jaar zou duren en waarvan een deel bestond uit een directe vergelijking van tamoxifen met de aromataseremmer anastrozol. De conclusie was dat anastrozol in dergelijke gevallen de voorkeursbehandeling zou moeten zijn. Na een mediane follow-up van 68 maanden verlengde anastrozole de ziektevrije overleving aanzienlijk (575 voorvallen met anastrozole versus 651 met tamoxifen; hazard ratio = 0,87; 95% CI = 0,78, 0,97), verlengde de tijd tot het recidief, en verminderde significant verre metastasen (324 versus 375) en contralaterale borstkankers. Er waren minder terugtrekkingen met anastrozol dan met tamoxifen, blijkbaar als gevolg van het feit dat anastrozol ook werd geassocieerd met minder bijwerkingen (vooral gynaecologische problemen en vasculaire voorvallen), hoewel artralgie en fracturen werden verhoogd.

De rol van tamoxifen en de aromataseremmers als adjuvante therapie voor borstkanker in een vroeg stadium bij postmenopauzale vrouwen is geëvalueerd, waarbij drie benaderingen werden onderscheiden: vervanging van tamoxifen als adjuvante therapie gedurende 5 jaar (vroege adjuvante therapie); sequentie van tamoxifen vóór of na een aromataseremmer gedurende de eerste 5 jaar (vroege sequentiële adjuvante therapie); of het gebruik van een aromataseremmer na 5 jaar tamoxifen (verlengde adjuvante therapie) . Kort samengevat luidde de conclusie dat er op het moment van het onderzoek weinig te kiezen viel tussen de drie methoden wat betreft het evenwicht tussen baten en schade. Evenals anderen benadrukten de auteurs echter dat dit soort middelen superieur blijkt te zijn aan tamoxifen wat het voorkomen van een terugkeer van de ziekte betreft.

Er kan heel goed een rol zijn weggelegd voor een gecombineerde therapie met zowel tamoxifen als een aromataseremmer om een optimale balans tussen baten en schade te bereiken, zoals werd gesuggereerd door een studie van een combinatie van tamoxifen en exemestaan gedurende 8 weken bij 33 postmenopauzale vrouwen met borstkanker . Er was een opvallende afwezigheid van endocriene bijwerkingen.

Anderen hebben voorgesteld patiënten gedurende een periode met tamoxifen te behandelen en vervolgens over te schakelen op anastrozole voor follow-up. Een verslag over de ABCSG 8 trial en de ARNO 95 trial (beide waren prospectieve open studies) heeft informatie over deze aanpak opgeleverd. Vrouwen met hormoongevoelige borstkanker in een vroeg stadium die gedurende 2 jaar adjuvante orale tamoxifen 20 of 30 mg/dag hadden ingenomen, werden gerandomiseerd naar orale anastrozole 1 mg/dag (n = 1618) of tamoxifen 20 of 30 mg/dag (n = 1606) voor de rest van hun adjuvante therapie. Bij een mediane follow-up van 28 maanden was er een zeer significante vermindering van 40% in het risico van een voorval met anastrozol vergeleken met tamoxifen (67 versus 110 voorvallen; hazard ratio = 0,60; 95% CI = 0,44, 0,81). Er waren significant meer fracturen maar significant minder gevallen van trombose bij degenen die anastrozol gebruikten dan bij degenen die tamoxifen gebruikten. Deze gegevens ondersteunen een overstap van tamoxifen naar anastrozol bij patiënten die gedurende 2 jaar adjuvante tamoxifen hebben ingenomen.

Hoewel tamoxifen in klinische trials de botmineraaldichtheid verhoogde, is het minder duidelijk of dit de fractuurpercentages in de gewone praktijk significant beïnvloedt. In een op een populatie gebaseerd case-control onderzoek bij vrouwen van 50 jaar of ouder in een Canadese provincie werden 11 096 vrouwen met osteoporotische fracturen (waarbij de wervels, de pols of de heup waren betrokken) vergeleken met 33 209 vrouwen die geen fracturen hadden gehad. Er waren minder osteoporotische breuken bij degenen die tamoxifen gebruikten (univariate OR = 0,68; 95% CI = 0,55, 0,84). Na controle voor demografische en medische diagnoses waarvan bekend is dat ze het risico op fracturen beïnvloeden, was het huidige gebruik van het geneesmiddel geassocieerd met een significant verminderd algemeen risico op osteoporotische fracturen (aangepaste OR = 0,68). Noch recent, noch ver verwijderd tamoxifengebruik in het verleden was echter geassocieerd met een verminderd risico.

De ongewenste effecten van tamoxifen op het baarmoederslijmvlies (waaronder inductie van myomen, poliepen en endometriumkanker) zijn al lang een bron van zorg, en er wordt nu geprobeerd manieren te vinden om deze complicaties te voorkomen of om te keren, of een alternatieve behandeling te vinden die deze risico’s niet met zich meebrengt. Ook hier speelt de veelbelovende ervaring met de aromataseremmers een belangrijke rol in de huidige aanbevelingen.

In een prospectieve studie bij 77 opeenvolgende vrouwen met postmenopauzale borstkanker bij wie een endocriene behandeling voor borstkanker was gepland, nam bij gebruik van tamoxifen of een aromataseremmer de dikte van het endometrium en het volume van de baarmoeder na 3 maanden aanzienlijk toe. Bovendien induceerde tamoxifen endometriumcysten en -poliepen en nam de grootte van reeds bestaande myomen toe. Aromataseremmers daarentegen stimuleerden de groei van endometrium niet en werden niet in verband gebracht met endometriale pathologie. Bovendien verminderden zij de endometriumdikte en het baarmoedervolume bij patiënten die eerder tamoxifen hadden ingenomen.

Deze studie heeft opnieuw bevestigd dat endometriale problemen kunnen worden geïnduceerd door tamoxifen vroeg in de loop van de behandeling; en dat deze problemen zich niet voordoen met aromataseremmers, die de door tamoxifen geïnduceerde endometriale veranderingen in feite kunnen verminderen. Het idee dat de nieuwe orale aromataseremmers tamoxifen zouden kunnen vervangen bij borstkanker werd voorzichtig geopperd in en wordt nu ondersteund door een deel van het hierboven geciteerde materiaal, alsmede door een consensus van het panel. Onder verwijzing naar gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van anastrozol, exemestane en letrozol concludeerden de auteurs dat aromataseremmers van de derde generatie kunnen worden beschouwd als eerstelijnsbehandeling van hormoonreceptor-positieve borstkanker in een gevorderd stadium bij postmenopauzale vrouwen en ook kunnen worden gebruikt voor de preoperatieve therapie van borstkanker.