Door Jasmine Nee en Martin Fried, MD

Peer Reviewed

LEERDOELSTELLINGEN

1. Wat is metformine-geassocieerde melkzuurvergiftiging?
2. Hoe leidt ernstige acidemie tot acute nierschade?
3. Hoe behandel je metformine-geassocieerde melkzuurvergiftiging?

CASE SUMMARY

De patiënt is een 40-jarige man met alcoholafhankelijkheid en diabetes type II die zich op de spoedeisende hulp meldde voor een alcoholintoxicatie. Na hemodynamisch stabiel te zijn aangekomen met geruststellende labuitslagen, werd hij een paar uur later tachypnisch, verward en lethargisch. Op dat moment gaf hij toe dat hij “een paar” metforminepillen had genomen bij een zelfmoordpoging. Arteriële bloedgas was significant voor een pH < 6,8 en een lactaat > 22 mg/dL. Vanwege deze decompensatie werd hij geïntubeerd, opgenomen op de medische ICU en gestart met hemodialyse via een nieuw geplaatste hemodialyse katheter. Later werd hij overgeschakeld op continue veno-veneuze hemofiltratie, waarna zijn melkzuurstolling ophield. Na het stoppen van de hemodialyse bleef het creatinine van de patiënt echter gestaag stijgen, zodat hij werd overgebracht naar de algemene geneeskunde voor verdere behandeling.

Bij aankomst bij de algemene geneeskunde toonde een eerste urineonderzoek hematurie met rode bloedcellen en korrelige afzettingen, maar geen afzettingen van rode bloedcellen. Gezien de onduidelijke diagnose werd een nierbiopsie verricht, waarbij acute tubulaire necrose werd aangetoond die mesangiale IgA-afzetting oversteeg, in overeenstemming met acute nierschade in de setting van nieuw gediagnosticeerde IgA-nefropathie. Er werd gedacht dat acute tubulaire necrose het resultaat was van door acidemie veroorzaakte hypotensie. De creatininespiegel van de patiënt bleef gestaag dalen en hij werd naar huis ontslagen met plannen voor nier- en psychiatrische follow-up.

DISCUSSIE

1. Wat is metformine-geassocieerde melkzuurose?

Metformine, een antihyperglycemisch biguanide, is een veelgebruikt diabetesmedicijn dat het glucosegebruik verhoogt door de binding van insuline aan insulinereceptoren in de lever te bevorderen. Normaal gesproken wordt metformine in de glomerulus gefilterd en in ongemetaboliseerde vorm in de urine uitgescheiden.1 Bij de juiste dosis verandert metformine de insulineconcentratie niet significant en leidt het zelden tot hypoglykemie. Bij een deel van de patiënten kan metformine echter ophopen tot gevaarlijke niveaus en leiden tot metforminegeassocieerde melkzuurocidose (MALA). Patiënten met een verhoogd risico op MALA zijn onder andere patiënten die uitgedroogd zijn door braken of slechte orale inname en patiënten met hartfalen, ademhalingsmoeilijkheden, alcoholmisbruik, leverfalen of een voorgeschiedenis van chronische nierziekte (CKD). Patiënten kunnen zich ook presenteren met MALA na opzettelijke overdosering van metformine bij een zelfmoordpoging.

In het algemeen kan melkzuurvergiftiging worden ingedeeld in twee categorieën op basis van etiologie. Type A melkzuurose is het gevolg van slechte weefseldoorbloeding secundair aan shock, terwijl type B melkzuurose het gevolg is van melkzuurophoping secundair aan specifieke medicatie (bv. biguaniden, salicylaten, isoniazid, albuterol) of kanker (bv. lymfoom, leukemie). Een belangrijk voorbehoud is septische shock, een van de meest voorkomende oorzaken van shock, die vaak begint als een type A melkzuurose als gevolg van hypoperfusie, maar kan aanhouden als een type B proces als gevolg van veranderde oxidatieve fosforylering. Bij te hoge concentraties leidt metformine tot type B melkzuurocidose via 2 mechanismen. Ten eerste remt metformine het mitochondriale ademhalingsketencomplex I, waardoor de oxidatieve ademhaling en de activiteit van de citroenzuurcyclus worden beperkt. Hierdoor wordt de levergluconeogenese geblokkeerd, vindt er een verschuiving plaats van aërobe naar anaërobe stofwisseling, en wordt de ophoping van melkzuur en substraten daarvan bevorderd. Melkzuurose moet in dit geval worden gezien als een reactie op een zeer laag niveau van energieopwekking. Ten tweede bevordert metformine de omzetting van glucose in lactaat in het splanchnische bed van de dunne darm.

In termen van opmerkelijke laboratoriumwaarden, zal een eerste arterieel bloedgas bij patiënten met MALA vaak een diep lage pH (d.w.z. < 7,0), een laag bicarbonaatgehalte (d.w.z. < 10 mEq/L), en een verhoogd lactaatgehalte (d.w.z. > 20 mg/dL) vertonen. Overmatig lactaat, vooral in de aanwezigheid van CKD, kan een ongewoon hoge anion gap veroorzaken. Patiënten kunnen ook duidelijke leukocytose hebben met bandemie.

2. Hoe leidt ernstige acidemie tot acute nierschade?

Traditioneel wordt gedacht dat metabole acidose een gevolg is van nierfalen. Echter, in situaties zoals MALA kan acidemie zelf de boosdoener zijn van acute nierschade. In het algemeen beschadigt ernstige acidemie meerdere orgaansystemen met neurologische, huid-, cardiale, renale, gastro-intestinale en hematologische manifestaties. Hiervan is acute nierschade het gevolg van 2 primaire processen: (1) renale hypoperfusie en (2) een directe vermindering van de eGFR die onafhankelijk is van de renale perfusie.

Het eerste proces komt voort uit de cardiale effecten van ernstige acidemie. Patiënten met MALA kunnen binnen 3 uur na presentatie in shocktoestand geraken, waarbij ze hypothermie en hypotensie ontwikkelen. Klinisch vertonen de patiënten tekenen van ademnood, zoals hyperventilatie met Kussmaul-ademhaling, een ademhalingscompensatiemechanisme voor ernstige metabole acidose. Hypotensie is het gevolg van vasodilatatie, slechte cardiale contractiliteit en een catecholaminepiek die leidt tot aritmie en verminderde cardiale output. De shocktoestand vermindert de perfusie van de nieren en leidt tot prerenale acute nierschade.

Het tweede proces is gebaseerd op het idee dat de aanwezigheid van een niet-renale acidose, zoals melkzuur- of respiratoire acidose, de retentie van organische anionen kan verergeren en de productie van bicarbonaat in de renale tubuli kan onderdrukken. In gevallen van ernstige acidemie kunnen de regulerende mechanismen van de nieren, gericht op het corrigeren van het zuur-base-evenwicht, ironisch genoeg de metabole acidose verergeren, interstitiële fibrose bevorderen, en bestaande chronische nierziekte verergeren. Hoewel de details van deze reactie nog onduidelijk zijn, omvatten voorgestelde theorieën endotheline-gemedieerde tubulo-interstitiële schade en aanhoudende activering van het renine-angiotensine systeem.

De 2 bovengenoemde processen hebben verschillende pathofysiologieën, maar ze kunnen worden beschouwd als belangrijke componenten in een vicieuze cirkel van verslechtering van de nierfunctie en metabole acidose. Acute nierschade secundair aan acidemie kan melkzuurverzuring verder verergeren, wat op zijn beurt bijdraagt aan prerenale acute nierschade.

3. Hoe behandel je metformine-geassocieerde melkzuurverzuring?

De aanbevolen behandeling voor MALA is momenteel beperkt tot ondersteunende maatregelen, zoals het toedienen van actieve houtskool na een acute inname van metformine en het veiligstellen van de luchtwegen, ademhaling en circulatie van de patiënt. Bij acidose met een pH < 7,10 kunnen patiënten een infuus met natriumbicarbonaat krijgen, hoewel deze praktijk controversieel blijft. Andere ondersteunende therapieën omvatten toediening van noradrenaline voor hypotensie en warme vloeistoffen en dekens voor hypothermie. Als extra cardiale ondersteuning gerechtvaardigd is, kunnen patiënten ook vasopressine krijgen.

Meer controversieel bij de behandeling van MALA is het gebruik van hemodialyse, dat grotendeels gereserveerd is voor patiënten met ernstige acidose, bestaande nierziekte, of een comorbide kritieke ziekte. Aangetoond is dat hemodialyse metformine-geassocieerde zuur-basestoornissen effectief corrigeert en metformine effectiever zuivert. Ongeveer 85% van de patiënten kan met een totaal van 15 uur hemodialyse terugkeren naar een normaal therapeutisch niveau van metformine. Langdurige behandeling bevordert echter intracellulaire accumulatie van metformine. Na beëindiging van de hemodialyse kan herdistributie leiden tot een ongewenste rebound van de serumconcentratie van metformine. Gezien dit risico na hemodialyse is het belangrijk om te overwegen om patiënten die hemodynamisch stabiel zijn over te plaatsen op continue niervervangingstherapie (CRRT) of intermitterende hemodialyse voor beschermend beheer, zoals bij onze patiënt werd gezien.

SAMENVATTING

MALA is een van de gevaarlijkste bijwerkingen van metformine die kan leiden tot ernstig nierfalen met een alarmerend geschat sterftecijfer van 25-50%.1,13 Bij normale therapeutische niveaus functioneert metformine om de leverglucoseproductie te verminderen en de insulinegevoeligheid te verhogen. Bij te hoge concentraties kan metformine echter ernstige acidemie induceren door melkzuurose van type B. Daarom moet bij elke patiënt met type II-diabetes die metformine gebruikt en die een duidelijk verhoogde metabole anion gap en een hoge lactaatspiegel heeft, sterk worden overwogen of hij MALA heeft. Ongeacht de etiologie van de acidose, heeft ernstige acidemie een nadelige invloed op meerdere orgaansystemen en belemmert het de respons op lichaamseigen en exogene catecholamines, waarmee bij de behandeling rekening moet worden gehouden. De huidige behandeling van MALA concentreert zich op ondersteunende maatregelen voor patiënten in ademnood of shock en therapieën om de serumlactaat- en metformineconcentraties te verlagen, die hemodialyse en CRRT kunnen omvatten. Met dit alles in gedachten moet zorgvuldig worden overwogen alvorens metformine voor te schrijven of toe te dienen aan patiënten met risicofactoren voor MALA, met name matige tot ernstige nierinsufficiëntie, hart- of ademhalingsinsufficiëntie, een voorgeschiedenis van melkzuurose, ernstige infectie of slechte weefseldoorbloeding, en abnormale leverfunctie.

Dr. Jasmine Nee, is derdejaars geneeskundestudent aan de NYU School of Medicine

Dr. Martin Fried is hoofdassistent geneeskunde aan NYU Langone Health

Peer reviewed door Kevin Felner, MD, Associate Professor, Division of Pulmonary/Critical Care, Department of Medicine, NYU Langone Health

Image courtesy of Wikimedia Commos

1. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA. Metformin-associated lactic acidosis: current perspectives on causes and risk. Metabolism. 2016;65(2):20-29. doi:10.1016/j.metabol.2015.10.014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773926
2. Lalau J. Lactic acidosis induced by metformin: incidence, management and prevention. Drug Safety. 2010;33(9):727-740. doi:10.2165/11536790-000000000-00000
3. Mizock BA, Falk JL. Lactische acidose bij kritieke ziekte. Crit Care Med. 1992;20(1):80-93. doi:10.1097/00003246-199201000-00020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1309494
4. Visconti L, Cernaro V, Ferrara D, et al. Metformin-related lactic acidosis: is it a myth or an underestimated reality? Renal Failure. 2016;38(9):1560-1565. doi:10.1080/0886022x.2016.1216723
5. Bailey C, Wilcock C, Day C. Effect van metformine op het glucosemetabolisme in het splanchnische bed. Brit J Pharmacol. 1992;105(4):1009-1013. doi:10.1111/j.1476-5381.1992.tb09093.x https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1908709/
6. Kimmoun A, Novy E, Auchet T, et al. Hemodynamische gevolgen van ernstige melkzuurstoornis in shocktoestanden: van bank tot bedside. Crit Care. 2015;19(1). doi:10.1186/s13054-015-0896-7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4391479/
7. Kovesdy CP. Metabole acidose en nierziekte: vertraagt bicarbonaattherapie de progressie van CKD? Nephrol Dial Transpl. 2012;27(8):3056-3062. doi:10.1093/ndt/gfs291 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851628
8. Finkle SN. Should dialyse be offered in all cases of metformin-associated lactic acidosis? Crit Care. 2009;13(1):110. doi:10.1186/cc7161
9. Lam N, Sekhon G, House AA. Metformine-geassocieerde melkzuurvergiftiging na opzettelijke overdosering met succes behandeld met tris-hydroxymethylaminomethaan en niervervangingstherapie. Case Rep Nephrol. 2012;2012:1-5. doi:10.1155/2012/671595
10. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit Care Med. 2009;37(7):2191-2196. doi:10.1097/ccm.0b013e3181a02490
11. Regolisti G, Antoniotti R, Fani F, et al. Treatment of metformin intoxication complicated by lactic acidosis and acute kidney injury: the role of prolonged intermittent hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2017. doi:10.1053/j.ajkd.2016.12.010
12. Keller G, Cour M, Hernu R, et al. Beheersing van metformine-geassocieerde melkzuurocidose door continue niervervangingstherapie. PLoS One. 2011;6(8):E23200. doi:10.1371/journal.pone.0023200
13. Kajbaf F, Lalau JD. Sterftecijfer bij zogenaamde “metformine-geassocieerde melkzuurocidose”: een overzicht van de gegevens sinds de jaren zestig. Pharmacoepidem Dr S. 2014;23(11):1123-1127. doi:10.1002/pds.3689

.