CASE REPORT

Een 70-jarige man met refractaire acute myeloïde leukemie werd in het ziekenhuis opgenomen voor een proef met een experimenteel chemotherapeutisch middel, elacytarabine. Negen dagen na het begin van de therapie ontwikkelde hij koorts, buikpijn en hypotensie, in het kader van neutropenie, waardoor opname op de intensive care unit (ICU) nodig was. Abdominale computertomografie toonde bevindingen die overeenkwamen met typhlitis, en bloedkweken kweekten Enterobacter cloacae die gevoelig was voor alle geteste middelen, meticilline-gevoelige Staphylococcus aureus, en Clostridium septicum. Hij werd behandeld met intraveneuze vancomycine en piperacilline-tazobactam en vertoonde klinische verbetering en opheffing van de bacteriëmie.

Tien dagen na de eerste bacteriëmie ontwikkelde hij een tweede episode van koorts en buikpijn in de setting van aanhoudende neutropenie en werd een gedeeltelijke dunne darmobstructie geconstateerd. Hij kreeg 3 dagen empirisch meropenem, maar dit werd gewijzigd in trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) nadat bloedkweken Stenotrophomonas maltophilia hadden aangetoond. Koorts en bacteriëmie verdwenen, maar een beenmergbiopsie toonde refractaire leukemie aan. Meropenem werd 1 week later opnieuw gestart vanwege nieuwe koorts, maar kweken van die dag waren negatief.

Op ziekenhuisdag 30, 2 dagen na het opnieuw starten van meropenem, ontwikkelde hij acute dyspneu en buikpijn zonder koorts. Bij onderzoek was hij in ademnood en was hij lethargisch, tachycardisch, hypotensief, en hypoxisch. De ademhalingsgeluiden waren verminderd in het rechter onderste longveld, en zijn buik was opgezwollen en gevoelig. Laboratoriumtesten toonden een aantal witte bloedcellen van 100 cellen/eiwit, een aantal bloedplaatjes van 8.000 cellen/eiwit en een totaal bilirubinegehalte van 4,4 mg/dl. Röntgenfoto’s van de borstkas en de buik toonden een pleurale effusie aan de rechterkant en een tekort aan darmgas.

Hij ontwikkelde snel ademhalingsfalen en had endotracheale intubatie en mechanische beademing nodig. Vasopressors werden gestart voor aanhoudende hypotensie ondanks vloeistof reanimatie. Zijn centrale veneuze katheter (CVC) werd verwijderd en een nieuwe CVC werd ingebracht. Er werden drie sets bloedkweken afgenomen, en linezolid, amikacine en micafungine werden empirisch toegevoegd aan meropenem en TMP-SMX. Alle drie sets bloedkweken waren binnen 16 uur positief voor Gram-negatieve staven. Hij bleef meropenem, amikacine en TMP-SMX gebruiken, maar ontwikkelde acuut nierfalen en verslechterende leverschade en bleef beademingsafhankelijk. Gezien zijn slechte prognose als gevolg van refractaire leukemie en het falen van meerdere organen, werden de ondersteunende maatregelen ingetrokken. Hij overleed 4 dagen na zijn acute decompensatie, op ziekenhuisdag 34.

De Gram-negatieve staven werden geïdentificeerd als meropenem-resistente Enterobacter gergoviae. Het isolaat was een mucoïde lactosefermentor die oxidase- en indole-negatief was. Enterobacter gergoviae werd geïdentificeerd met een Vitek2 GN-kaart (productnr. 21341; bioMérieux, Durham, NC) met een 100% match en met API-20E (bioMérieux) met een match van 99,9%. De identiteit van het isolaat werd in duplo bevestigd door matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight massaspectrometrie (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc, Billerica, MA) met een hoge logscore van 2,315 op directe uitstrijkjes en door full-length 16S ribosomal DNA sequencing (1).

Naast meropenem-resistent, was het E. gergoviae bloedbaanisolaat ook resistent tegen piperacillin-tazobactam, aztreonam, cefepime, en trimethoprim-sulfamethoxazol. Het was gevoelig voor levofloxacine, gentamicine, amikacine en tigecycline. Hoewel er geen breekpunten zijn van het Clinical and Laboratory Standards Institute voor polymyxine B en Enterobacteriaceae, werd het breekpunt van <2 μg/ml dat is goedgekeurd voor Pseudomonas aeruginosa en Acinetobacter spp. toegepast, en het isolaat werd gevoelig bevonden voor polymyxine B. De volledige resultaten van de antimicrobiële gevoeligheidstests zijn weergegeven in tabel 1. De eerste NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) real-time nucleïnezuur sequentie-gebaseerde amplificatie (NASBA) assay gaf aan dat deze stam positief was voor het KPC-gen (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). Verdere PCR- en sequentiebepalingen toonden aan dat het isolaat genen bevatte die codeerden voor KPC-3 en TEM-1, maar negatief was voor genen die codeerden voor andere β-lactamases, waaronder NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV, en AmpC’s (2-4).

Bekijk deze tabel:

  • View inline
  • View popup
Tabel 1

Antimicrobiële gevoeligheidstestresultaten voor KPC-producerende Enterobacter gergoviae

KPC is een plasmide-gemedieerd Ambler klasse A carbapenemase dat carbapenems en alle andere β-lactam antimicrobiële middelen hydrolyseert. KPC-producerende Enterobacteriaceae (KPC-E) bezitten gewoonlijk ook genen die resistentie verlenen tegen andere antimicrobiële klassen die worden gebruikt voor Gram-negatieve infecties. Zo zijn veel KPC-E-isolaten alleen gevoelig voor polymyxine en tigecycline (5). KPC werd voor het eerst gerapporteerd in 2001 door een isolaat uit North Carolina (6). In het afgelopen decennium hebben KPC-producenten zich over de hele Verenigde Staten en wereldwijd verspreid en zijn zij het dominante mechanisme van carbapenemresistentie onder Enterobacteriaceae geworden (7). Hoewel KPC’s het vaakst zijn geïdentificeerd in isolaten van K. pneumoniae, zijn ze ook gerapporteerd in andere Enterobacteriaceae, waaronder Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10), en Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). KPC’s komen ook steeds vaker voor bij isolaten van Enterobacter cloacae en Enterobacter aerogenes (13). Er zijn echter weinig meldingen van KPC bij andere soorten Enterobacter.

Hoewel Enterobacter-soorten tot de meest voorkomende oorzaken van Gram-negatieve gezondheidszorg-geassocieerde infecties behoren (14), is E. gergoviae een ongebruikelijke ziekteverwekker bij de mens. E. gergoviae werd voor het eerst beschreven in 1976 en wordt aangetroffen op verschillende plaatsen in het milieu, waaronder afvalwater, bodem en voedsel (15). De bacterie is ook aangetroffen in bedorven cosmetische producten (16). In een onderzoek van 399 Enterobacter-isolaten die bacteriëmie veroorzaakten in 48 medische centra in de Verenigde Staten, Canada en Latijns-Amerika, waren slechts 2 (0,5%) E. gergoviae (17). Gepubliceerde rapporten van infecties veroorzaakt door E. gergoviae omvatten bacteriëmie bij pasgeborenen en bij een HIV-geïnfecteerde intraveneuze drugsgebruiker (18, 19), infecties van de lagere luchtwegen bij een zuigeling en bij een patiënt met uitgezaaide longkanker (20, 21), nosocomiale urineweginfecties (15), osteomyelitis (22), en traumatische endophthalmitis (23). De meerderheid van de geïnfecteerde patiënten in deze rapporten had een gecompromitteerd immuunsysteem als gevolg van extreme leeftijd, HIV-infectie of maligniteit.

Enterobacter gergoviae-isolaten zijn typisch resistent tegen penicilline en oxacilline en zijn vaak resistent tegen cefoxitine. Zij produceren echter minder β-lactamase dan veel andere Enterobacter-soorten en zijn vaak vatbaar voor ampicilline en cefalosporines van de eerste generatie (24, 25). Dit rapport is het eerste waarin een klinisch significante infectie veroorzaakt door KPC-producerende E. gergoviae wordt beschreven. Voor zover wij weten, is er slechts één KPC-producerend E. gergoviae isolaat gerapporteerd, en dit maakte deel uit van een surveillance programma dat geen klinische informatie bevatte (10). De voortdurende overdracht van blaKPC tussen bacteriële geslachten en soorten vormt een ernstige uitdaging voor clinici en infectiepreventiepersoneel.

De patiënt in dit rapport had meerdere factoren die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op infectie met een KPC-producerend organisme, waaronder een recent ICU-verblijf, recent carbapenem-gebruik en een langdurige ziekenhuisopname (26, 27). KPC-producerende organismen zijn endemisch in ziekenhuizen in New York City (28) en komen met name veel voor op IC’s in ons ziekenhuis, waar 18% van de K. pneumoniae en 16% van de Enterobacter cloacae-isolaten meropenem-resistent zijn. Deze patiënt heeft zijn KPC-producerende E. gergoviae-infectie dus waarschijnlijk opgelopen tijdens zijn verblijf op de IC.

Neutropene patiënten met hematologische maligniteiten zijn sterk immuungecompromitteerd en lopen dus risico op invasieve infecties als gevolg van niet-alledaagse pathogenen met beperkte virulentie, zoals E. gergoviae. Het opduiken van KPC in deze opportunistische pathogenen vormt een extra bedreiging voor deze immuungecompromitteerde gastheren. Bij afwezigheid van onmiddellijke behandeling met activiteit tegen het infecterende isolaat, hebben neutropene patiënten met Gram-negatieve bacteriëmie een hoge mortaliteit (29). Breed-spectrum β-lactams, middelen die door KPC worden geïnactiveerd, worden aanbevolen voor empirische behandeling van koorts bij neutropene patiënten (30). Bij neutropene patiënten met bacteriëmie door KPC-producerende organismen duurt het dus meestal lang voordat zij een actieve therapie krijgen en is het sterftecijfer bijna 70% (31). De patiënt in dit rapport kreeg empirische amikacine, die in vitro activiteit had tegen zijn besmettelijk isolaat. Hij stierf echter toch aan septische shock binnen 4 dagen na het begin van de bacteriëmie. Aminoglycosiden tonen een slechte werkzaamheid als monotherapie bij neutropene patiënten met Gram-negatieve bacteriëmie en zijn niet consistent actief tegen KPC-E (5, 32).

Nieuwe strategieën zijn nodig om de opkomende bedreiging van KPC-E voor neutropene patiënten te bestrijden. Een te overwegen strategie in instellingen waar KPC-E endemisch zijn, is het identificeren van neutropene patiënten die een hoog risico lopen op KPC-E-infectie, zoals de patiënt in dit rapport, en het toevoegen van een polymyxine aan hun empirische antimicrobiële regime in afwachting van de resultaten van de bloedkweek wanneer zij zich presenteren met sepsis. Er zijn echter meer gegevens nodig over risicofactoren voor KPC-E-infectie in deze populatie voordat deze strategie met succes kan worden toegepast. De opkomst van KPC-E bij neutropene patiënten benadrukt ook de behoefte aan verbeterde moleculaire diagnostiek, om deze en andere multidrugresistente pathogenen snel te identificeren, en nieuwe antimicrobiële middelen met activiteit tegen KPC-E.