Als arts-assistent interne geneeskunde en fellow longziekten/kritieke zorg was ik dol op fluorochinolonen. Ze waren effectief, makkelijk voor te schrijven en hadden een orale biologische beschikbaarheid van 100% (onthulling: ik kreeg in die tijd een traumaschaar van Avelox cadeau)(1). Maar fulltime werken op de ICU heeft me gedwongen te beseffen dat deze geneesmiddelen niet zo geweldig zijn voor de kritisch zieken.

Reden # 1: Toenemende resistentie beperkt het gebruik van fluoroquinolonen als monotherapie bij sepsis

Ironiek genoeg zijn de voordelen van fluoroquinolonen ook hun achilleshiel geweest (geen woordspeling bedoeld). Fluoroquinolonen zijn de nummer 1 meest gebruikte antibiotica onder poliklinische voorschrijvers, breed toegediend voor alles van diverticulitis tot gewone verkoudheid (Douros 2015). Dit succes heeft de snelle opkomst van antibioticaresistentie aangewakkerd (Asenio 2011):

Er was een tijd dat fluorochinolonen konden worden gebruikt als monotherapie voor urosepsis. Ciprofloxacine plus metronidazol (“Cipro-Flagyl”) werd gebruikt voor abdominale sepsis. Uit de meeste antibiogrammen blijkt nu echter dat fluorochinolonen slechts ~75% van E. Coli (de meest voorkomende gramnegatieve ziekteverwekker; Rotschafer 2011) bestrijken. Er kan dus niet langer worden vertrouwd op fluoroquinolonen voor gramnegatieve dekking.

Empirische therapie met fluoroquinolonen als primair of enig middel moet uiterst beperkt zijn -Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

Redenering #2: Fluoroquinolonen voegen weinig toe aan beta-lactamantibiotica wanneer ze worden gebruikt voor dubbele dekking van pseudomonas

Misschien kunnen we fluoroquinolonen niet als monotherapie gebruiken. Maar we kunnen ze nog steeds combineren met een beta-lactam om pseudomonas dubbel te behandelen, toch? Stel bijvoorbeeld dat piperacillin-tazobactam 90% van de pseudomonas bestrijkt en ciprofloxacin 70% van de pseudomonas. Dan zou de combinatie van ciprofloxacin en piperacillin-tazobactam 97% moeten bestrijken!

Fout. Helaas reageren de bacteriën die resistent zijn tegen piperacillin-tazobactam niet voor 70% op ciprofloxacine. Dit zijn vaak multi-drug resistente organismen, dus hun gevoeligheid voor ciprofloxacine is veel lager, misschien ~20%. Dus, het toevoegen van ciprofloxacine aan piperacillin-tazobactam verhoogt uw dekkingsgraad niet van 90% tot 97%, maar slechts marginaal (bijv. van 90% tot 92%).

Een post verder besprekend de misvatting van dubbele dekking met een fluoroquinolone is hier te vinden. Naarmate de resistentie tegen fluorochinolonen toeneemt, zal het marginale voordeel van een dubbele dekking steeds kleiner worden.

Reden 3: Fluorochinolonen leiden tot het ontstaan van multi-drug resistente bacteriën

De meeste antibiotica selecteren op resistentie tegen zichzelf (bijv. vancomycine selecteert op vancomycine-resistente enterokokken). Dat is geen verrassing. Fluoroquinolonen hebben echter ook een bijzondere neiging om bacteriën te genereren die resistent zijn tegen andere antibiotica. Fluoroquinolonen selecteren bijvoorbeeld MRSA, bèta-lactamase-producerende gramnegatieve bacillen met uitgebreid spectrum en enterobacteriaceae die resistent zijn tegen carbapenem (CRE, een alom gevreesde “superbug”) (Falagas 2007, Charbonneau 2006). Ik heb dit zien gebeuren: een patiënt die uit de gemeenschap werd opgenomen, ontwikkelde CRE na een uitgebreide antibiotische behandeling met onder meer fluorochinolonen, in een ziekenhuis dat voordien vrij van CRE was.

Fluorochinolonen staan erom bekend dat ze clostridium difficile-infectie kunnen versnellen, met enkele epidemieën die eraan worden toegeschreven (Pepin 2005). Een zeer virulente NAP-1-stam van clostridium difficile is specifiek in verband gebracht met het gebruik van fluorochinolonen (Vardakas 2012). Het risico van clostridium difficile door fluoroquinolonen kan echter lager zijn dan het risico door clindamycine of cefalosporinen (Slimings 2014).

ten gevolge van bijwerkingen, het ontstaan van antimicrobiële resistentie en selectie van potentiële pathogenen lijken chinolonen niet geschikt voor langdurig gebruik in ziekenhuizen als “werkpaard” antibiotische therapie -Paiva 2015 Critical Care Medicine

Reason #4: Er zijn vaak betere benaderingen voor “penicillineallergie”

Van oudsher was “penicillineallergie” een belangrijke drijfveer voor het gebruik van fluorochinonen.” Bijvoorbeeld, elke patiënt die werd opgenomen met longontsteking met een penicilline-allergie zou automatisch worden behandeld met levofloxacine. De laatste jaren wordt steeds meer erkend dat er weinig kruisreacties zijn tussen penicilline en cefalosporines van de derde of vierde generatie (Campagna 2012). Dit neemt vaak de reden weg om een fluoroquinolon te gebruiken.

Reden #5: Delirium

Van fluoroquinolonen is al lang bekend dat ze een delirium kunnen veroorzaken. Ze antagoniseren rechtstreeks de remmende GABA-receptoren en stimuleren de exciterende NMDA-receptoren, waardoor de hersenen worden geactiveerd. Dit kan slapeloosheid, een geagiteerd delirium en aanvallen veroorzaken (Chowdhry 2015). Hoewel gemeld bij slechts ~1% van de patiënten, zou dit problematischer kunnen zijn bij ernstig zieke patiënten die een hoog risico lopen op een delier (Douros 2015).

Reason #6: New black box warning for persistent neurological abnormalities

Fluoroquinolonen kunnen zelden een syndroom met persisterende perifere neuropathie veroorzaken, soms gepaard gaand met zwakte en delier (Cohen 2001). Dit kan maanden tot jaren aanhoudende verzwakking veroorzaken. De FDA heeft onlangs een black box-waarschuwing voor deze complicatie uitgevaardigd, waarin het volgende staat:

De FDA heeft bepaald dat fluoroquinolonen alleen mogen worden gebruikt bij patiënten die geen andere behandelingsmogelijkheden hebben voor acute bacteriële sinusitis, acute verergering van chronische bronchitis en ongecompliceerde urineweginfecties, omdat het risico van deze ernstige bijwerkingen in het algemeen zwaarder weegt dan de voordelen bij deze patiënten. Voor sommige ernstige bacteriële infecties wegen de voordelen van fluorochinolonen op tegen de risico’s en is het wenselijk dat ze beschikbaar blijven als therapeutische optie.

Dit zou vooral problematisch kunnen zijn op de ICU om twee redenen:

  1. Bij een geïntubeerde en gesedeerde patiënt zou het onmogelijk zijn om snel een diagnose te stellen bij een patiënt met fluorochinolonvergiftiging. Dit zou een snelle stopzetting verhinderen indien toxiciteit zou optreden.
  2. Kritiek zieke patiënten lopen een verhoogd risico op critical illness neuropathie, een multifactorieel proces dat ernstig kan zijn. Het is mogelijk dat fluoroquinolone-geïnduceerde neurotoxiciteit in deze context problematischer zou kunnen zijn.

Dit is niet onopgemerkt gebleven door advocaten voor medische wanpraktijken:

Hoewel, fluoroquinolones zijn niet zo slecht

In alle eerlijkheid, fluoroquinolones zijn over het algemeen zeer effectief en toxiciteit is niet ongewoon. In situaties waarin fluoroquinolonen de beste antibioticakeuze zijn, moeten ze zeker worden gebruikt. Mijn bezwaar tegen fluoroquinolonen is niet dat ze slecht zijn, maar eerder dat er meestal betere alternatieven bestaan op de IC. Het nut van fluoroquinolones is waarschijnlijk groter bij poliklinische patiënten, bij wie veel van de bovenstaande overwegingen minder relevant zijn.

Fluoroquinolones zijn over het algemeen niet erg nuttig bij ernstig zieke patiënten om verschillende redenen:

  1. Resistentie belemmert de mogelijkheid om fluoroquinolones te gebruiken als monotherapie voor sepsis.
  2. Fluoroquinolonen voegen zeer weinig toe aan beta-lactam, waardoor “dubbele dekking” met een fluoroquinolon ineffectief is.
  3. Fluoroquinolonen zijn opmerkelijk voor hun vermogen om multi-drug resistente organismen en clostridium difficile te kweken.
  4. De meeste patiënten met een “penicilline-allergie” kunnen veilig worden behandeld met een cefalosporine van de derde of vierde generatie, in plaats van met een fluorochinolon.
  5. Fluorochinolonen blokkeren GABA-receptoren en stimuleren NMDA-receptoren, wat delirium en epileptische aanvallen kan veroorzaken.
  6. De FDA heeft onlangs een boxed warning vrijgegeven dat fluoroquinolonen een aanhoudende, invaliderende perifere neuropathie kunnen veroorzaken.
Meer informatie:
  • FDA Drug Safety Communication 7/26/2016
  • Dubbele dekking van gramnegatieven met een fluoroquinolon? (PulmCrit)
Notes
  1. Dit gebeurde meer dan vijf jaar geleden. Momenteel heb ik geen belangenconflicten en heb ik al jaren niets meer van de farmaceutische industrie aangenomen.

Afbeeldingen: Insectenafbeelding van Wikipedia hier, dinosaurusafbeelding hier.

  • Auteur
  • Recent Posts
Social Me

Josh is de bedenker van PulmCrit.org. Hij is universitair hoofddocent Longgeneeskunde en Kritische Zorgen aan de Universiteit van Vermont.

Social Me

Laatste berichten van Josh Farkas (zie alle)
  • PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl of fentanyl voor sedatie bij mechanisch beademde volwassenen met sepsis – 2 februari 2021
  • PulmCrit Wee – Follow-up Bamlanivimab studie ontmaskert statistische chicanes – 26 januari 2021
  • IBCC – Vernieuwd COVID hoofdstuk gericht op ICU & stepdown management – 25 januari 2021