Discussie

Rimegepant 75 mg orale tablet en erenumab 70 mg en 140 mg subcutane injectie hebben hun werkzaamheid aangetoond in afzonderlijke gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken voor respectievelijk acute en preventieve behandeling van migraine.3,-,5 De respons op erenumab bij deze patiënten lijkt typerend. Echter, met een geschiedenis van langdurige polyfarmacie met acute medicatie, liepen beide patiënten het risico dat de preventieve behandeling zou mislukken. Terwijl de start van erenumab de MMD’s verminderde, stelde het begin van de behandeling met rimegepant de eerste patiënt in staat om 22 jaar acute behandeling met een cafeïne-bevattend combinatie-analgeticum te beëindigen. De tweede patiënt maakte een einde aan het bijna dagelijkse gebruik van 2 injecteerbare geneesmiddelen: een IM niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel en een IM antinauseant. Op lange termijn zullen de vermindering van de aanvalsfrequentie en de eliminatie van het regelmatige, frequente gebruik van meerdere acute medicaties waarschijnlijk van aanzienlijk klinisch belang zijn voor deze patiënten.

Het profiel van de voordelen gezien in klinische studies en ervaringen met rimegepant en erenumab lijken op die hierin beschreven en suggereren dat beide verbindingen een zinvolle rol zullen spelen in het migraine arsenaal. De voordelen van hun gelijktijdig gebruik kunnen additieve effecten inhouden en kunnen veralgemeend worden naar andere combinaties van anti-CGRP middelen met verschillende moleculaire doelwitten. Omdat het een kleine case serie betreft, levert deze studie klasse IV bewijs dat het combineren van rimegepant met erenumab kan zorgen voor een effectieve en veilige behandeling van patiënten met een geschiedenis van refractaire migraine.

Omdat beide antimigrainemiddelen gericht zijn tegen de CGRP-receptor, is het onbekend welk(e) mechanisme(n) ten grondslag ligt (liggen) aan de acute en preventieve behandelingsvoordelen die bij gelijktijdige behandeling worden gezien. Het is onwaarschijnlijk dat verschillen in affiniteit een factor zijn, omdat beide moleculen een vergelijkbare hoge (20-30 pmol/L) affiniteit voor de menselijke CGRP-receptor vertonen.6,7 Daarentegen is het, gezien de verschillende fysieke afmetingen van deze 2 middelen, denkbaar dat de therapeutische voordelen van gelijktijdige toediening te maken hebben met functioneel antagonisme van een groep CGRP-receptoren die gemakkelijker beschikbaar zijn voor het 280× kleinere rimegepant (0,53 kDa) dan voor de biologische antagonist erenumab (≈150 kDa). Van membraan-gebonden CGRP receptoren is bijvoorbeeld bekend dat ze na stimulatie door een CGRP agonist internaliseren in endosomen.8,9 Mechanistische studies in cellulaire en dierlijke gedragstesten hebben aangetoond dat deze geïnternaliseerde CGRP receptoren actief CGRP-gemedieerde pijnsignalen kunnen blijven aandrijven.10 Gezien het feit dat de afgeknotte peptide antagonist CGRP (8-37), geconjugeerd aan cholesterol voor endosoom-specifieke targeting, CGRP-gemedieerde endosomale signalering kan onderdrukken en zowel cellulaire signalen als dierlijke pijnreacties kan remmen,10 is het mogelijk dat een verschillend vermogen van kleine moleculen versus mAbs om cellen binnen te dringen en endosomale CGRP-receptoren aan te spreken een factor kan zijn. De lipofiliteit (logD 2.08) en de inherente membraanpermeabiliteit van rimegepant6 zou zorgen voor een mogelijke gemakkelijke toegang tot endosoom-gebonden CGRP receptoren, ongeacht of het neuropeptide CGRP aanwezig is of niet. Daarentegen worden noch receptorgerichte noch ligandgerichte CGRP mAbs gelokaliseerd met geïnternaliseerde CGRP receptoren in aanwezigheid van CGRP.9 Dit zou een situatie kunnen opleveren tijdens migraine aanvallen (wanneer de CGRP niveaus het meest verhoogd zijn11) waarin de 2 middelen een verschillende toegang hebben tot een endosoom-gebonden CGRP gemedieerde pijn signaleringsroute en rimegepant zou extra voordelen kunnen bieden ten opzichte van de lopende mAb therapie.

Extra bewijs van differentiële intracellulaire actie komt van functionele antagonisme studies van CGRP gemedieerde signalering via cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP). Ondanks hun vergelijkbare bindingsaffiniteit voor de menselijke CGRP-receptor is erenumab 16× minder krachtig dan rimegepant in het antagonisme van cAMP-signalering in whole-cell assays.6,7 Bijgevolg kan een bijkomend voordeel van combinatietherapie voortvloeien uit een versterkte remming van CGRP-gemedieerde intracellulaire cAMP-signaleringscascades.

Aternzijds kunnen de waargenomen therapeutische werkingen verband houden met de verschillende receptorkinetiek van kleine CGRP-moleculen en CGRP mAbs. Rimegepant heeft aangetoond dat het in staat is om CGRP receptor antagonisme in vivo bij primaten te behouden, zelfs wanneer het herhaaldelijk wordt uitgedaagd door IV CGRP bolus toediening,6 terwijl het vermogen van CGRP mAbs om bestand te zijn tegen verdringing door herhaalde golven van CGRP afgifte onbekend is. Verschillen in CGRP receptor turnover of CGRP receptor internalisatie in aanwezigheid van binding van kleine moleculen versus binding van grote antilichamen kunnen ook een rol spelen.8,9

Omdat rimegepant een 65× hogere affiniteit heeft voor de menselijke CGRP receptor dan voor de amylin-1 (CTR/RAMP1) receptor, lijkt de mogelijke betrokkenheid van de amylin-1 receptor minder waarschijnlijk, omdat een eventuele betrokkenheid veel minder zou zijn dan bij inhibitie van de CGRP receptor. Toch is dit een potentieel verschilpunt tussen de 2 moleculen; erenumab remt naar verluidt amylin-1 niet,7 hoewel een definitief oorzakelijk verband tussen amylin-1-receptorinhibitie en migraine nog moet blijken.

Aanvullende studies zullen nodig zijn om te bepalen of deze of andere verschillen de primaire drijvende krachten zijn achter de effectiviteit van combinatietherapie met rimegepant en erenumab.

Dit is het eerste klinische rapport dat het gelijktijdige gebruik beschrijft van anti-CGRP therapieën voor acute en preventieve behandeling bij patiënten met migraine. Hoewel antilichamen tegen CGRP werkzaamheid hebben aangetoond in het verminderen van de aanvalsfrequentie, ervaren de meeste personen die reageren doorbraakaanvallen en blijven ze acute behandeling nodig hebben. Rimegepant 75 mg orale tablet lijkt bruikbaar te zijn als acute behandeling voor migraineaanvallen die optreden tijdens een preventieve behandeling met CGRP-antagonist antilichamen. De potentiële mechanismen die aan deze voordelen ten grondslag liggen, blijven onbekend. Deze en andere vragen moeten in toekomstig onderzoek worden onderzocht.

Biohaven Pharmaceuticals zal toegang verschaffen tot gedeïdentificeerde gegevens op patiëntniveau die ten grondslag liggen aan de resultaten in dit artikel in antwoord op wetenschappelijk verantwoorde onderzoeksvoorstellen. Gegevens van deze studie, inclusief het studieprotocol, zullen beschikbaar worden gesteld vanaf 9 maanden tot 24 maanden na de publicatie van dit artikel. Biohaven zal verzoeken van gekwalificeerde onderzoekers voor toegang tot de gegevens in overweging nemen. Voorstellen moeten worden gericht aan de corresponderende auteur. Biohaven zal het verzoek beoordelen met behulp van een interne commissie bestaande uit Biohaven collega’s die verantwoordelijk zijn voor het programma, waaronder een clinicus, een statisticus, en een professional op het gebied van data-sharing. Biohaven zal zich redelijkerwijs inspannen om aan alle dataverzoeken voor legitieme onderzoeksdoeleinden te voldoen, maar er kunnen zich gevallen voordoen waarin het opvragen of verstrekken van data niet haalbaar is, zoals bijvoorbeeld in verband met de privacy van patiënten, vereisten voor toestemmingen, contractuele verplichtingen en belangenconflicten. Al degenen die toegang tot de gegevens krijgen, zullen een door Biohaven verstrekte overeenkomst voor het gebruik van gegevens moeten sluiten, waarin de voorwaarden zijn opgenomen waaronder de gegevens zullen worden verstrekt.