Metabole
Patiënten met hoogrisicofactoren vereisen speciale aandacht wanneer oestrogeentherapie wordt overwogen. Metabole contra-indicaties voor oestrogeentherapie zijn chronisch gestoorde leverfunctie, acute vasculaire trombose (met of zonder emboli), en neuroftalmologische vaatziekten. Oestrogenen kunnen nadelige effecten hebben op sommige patiënten met epileptische aanvallen, familiaire hyperlipidemie (hoge triglyceriden) en migraine.
Pancreatitis en ernstige hypertriglyceridemie kunnen worden geprecipiteerd door de toediening van oraal oestrogeen aan vrouwen met verhoogde triglyceriden-spiegels.147 Bij vrouwen met triglyceriden-spiegels tussen 250 en 750 mg/dl moet oestrogeen met grote voorzichtigheid worden toegediend, en heeft een niet-orale toedieningsweg de voorkeur. De triglyceridenrespons is snel, en een herhalingsspiegel moet na 2-4 weken worden verkregen. Bij een verhoogde waarde moet de hormoontherapie worden gestaakt. Een waarde van meer dan 750 mg/dl is een absolute contra-indicatie voor oestrogeenbehandeling. Hoewel triglyceride spiegels in de normale range niet beïnvloed werden door progestinen in de PEPI trial, zou een overdreven triglyceride respons op oestrogeen verzwakt kunnen worden door een progestine, vooral een progestine van de 19-nortestosteron familie, en daarom zou de dagelijkse combinatie methode van behandeling overwogen moeten worden voor vrouwen met verhoogde triglyceriden.
Physiologisch en epidemiologisch bewijs geeft aan dat oestrogeen gebruik het risico op galblaasaandoeningen verhoogt. In de WHI hadden zowel de E+P als de E alleen groep een hogere incidentie van algehele galblaasaandoeningen (voor E alleen: HR 1,67, 95% CI 1,35-2,06; voor E + P: HR 1,59, 95% CI 1,28-1,97).148 Cholecystitis, cholelithiasis en cholecystectomie kwamen allemaal vaker voor bij vrouwen die gerandomiseerd waren naar actief hormoon in vergelijking met placebo; andere galblaasaandoeningen kwamen niet vaker voor. De NHS en andere observationele cohortonderzoeken geven aan dat orale oestrogeentherapie een 1,5- tot 2,0-voudig verhoogd risico op galblaasaandoeningen met zich mee kan brengen.149, 150 Het risico op cholecystectomie nam toe met de dosis en de duur van het gebruik en bleek 5 of meer jaar na het stoppen van de behandeling aan te houden.
Het routinematig en periodiek gebruik van bloedchemie is niet kosteneffectief, en zorgvuldige controle op het optreden van de symptomen en tekenen van galwegaandoeningen is voldoende. Dit potentiële probleem kan beperkt blijven tot orale therapie, omdat niet-orale toedieningswegen van oestrogeen de biliaire cholesterolverzadiging (een lithogene respons) niet lijken te verhogen in tegenstelling tot orale behandeling.151
Wichtstoename
De gewichtstoename die veel mensen van middelbare leeftijd ervaren is grotendeels het gevolg van de levensstijl, met name de balans tussen voedselinname en lichaamsbeweging. Gewichtstoename bij vrouwen in de menopauze wordt niet noodzakelijkerwijs veroorzaakt door de hormonale veranderingen die met de menopauze gepaard gaan.152 De grote Rancho Bernardo prospectieve cohortstudie en de gerandomiseerde PEPI klinische studie geven aan dat hormoontherapie met of zonder progestageen niet geassocieerd is met een toename van het lichaamsgewicht.153, 154 In de PEPI studie kwamen de met hormonen behandelde groepen minder aan dan de placebogroep. In het multi-etnische cohort van de Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) toonde een longitudinale evaluatie van gewichtstoename aan dat het starten met hormonen vóór de laatste menstruatieperiode geassocieerd was met een grotere kans op gewichtstoename (OR 2,94, 95% CI 1,14-7,58), evenals de chirurgische menopauze (OR 5,07, 95% CI 2,29-11,58).07, 95% CI 2,29-11,02).155 Een laag geslachtshormoon bindend globuline (SHBG) en een hoge testosteron- of vrije androgeenindex zijn in verband gebracht met het metabool syndroom156 en het risico op overgewicht; een recentere analyse van SWAN-gegevens geeft echter aan dat de adipositas voorafgaat aan de hormonale veranderingen.157
Voorgesteld is dat oestrogeen (met of zonder progestageen) de neiging tot toename van centraal lichaamsvet met het ouder worden tegengaat. Er is beperkt bewijs dat dit het geval is. Studies die gebruik maken van nieuwere technieken om lichaamsvetcompartimenten te meten kunnen helpen deze kwestie op te lossen.
Veneuze trombose
Farmacologische doses oestrogeen (orale anticonceptiva) worden in verband gebracht met een verhoogd risico op veneuze trombose. Het effect van de lagere doses die worden toegediend aan postmenopauzale vrouwen met en zonder progestageen lijkt af te hangen van de dosis, het exacte hormonale preparaat dat wordt toegediend, en de toedieningsweg. Gezien de relatieve zeldzaamheid ervan, kan het toeschrijven van veneuze trombo-embolie (VTE) aan hormoongebruik alleen betrouwbaar gebeuren in de context van een groot, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek. In de WHI resulteerde het gebruik van oestrogeen plus progestine in een hazard ratio van 2,13 (95% CI 1,39-3,25) voor longembolie.1 De WHI-bevindingen komen in grote lijnen overeen met de Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) trial158 en met de NHS), waarin het risico op longembolie bij de huidige hormoongebruiksters twee keer zo hoog was.159 Het risico daalt tot een niet-significant niveau binnen een jaar na het stoppen met hormonen.4
In de oestrogeen-arm van de WHI was het risico op longembolie niet significant verhoogd.2 Deze bevinding impliceert dat de progestine een rol kan spelen in het risico op longembolie. Aan de andere kant bleven de totale VTE’s hoog bij de vrouwen die alleen oestrogeen innamen, wat suggereert dat vrouwen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan kenmerken hebben die hen een hoger VTE risico geven, ongeacht of ze met oestrogeen worden behandeld. In instellingen waar oestrogeen alleen kan worden gegeven, is de bezorgdheid over een geneesmiddel-gerelateerde VTE daarom geminimaliseerd, maar surveillance moet altijd worden aangemoedigd voor deze potentieel levensbedreigende complicatie. In een grote meta-analyse van postmenopauzale hormoongebruikers bleek transdermaal oestradiol het risico op VTE niet te verhogen, in tegenstelling tot oraal oestrogeen dat werd geassocieerd met een ongeveer verdubbeling van het risico.22
Wat is de uiteindelijke boodschap voor clinici en patiënten? Het persoonlijke risico op VTE is laag vanwege de lage frequentie van deze gebeurtenis (ongeveer 1/10.000 tot 1/15.000). Als het relatieve risico wordt verdubbeld, zou de incidentie van veneuze trombo-embolie toenemen tot ongeveer één geval per 5000 vrouwen per jaar dat zij hormonen gebruiken. VTE brengt een sterfterisico van 1% met zich mee, en het achtergrondrisico van VTE neemt toe met de leeftijd. Het is verstandig zich te houden aan de aanbeveling van de “laagst mogelijke dosis voor de kortst mogelijke tijd” om de blootstelling van een patiënte aan deze zeldzame maar potentieel dodelijke complicatie van hormoontherapie tot een minimum te beperken. Anderzijds kunnen artsen het risico beperken door bij voorkeur niet-orale oestradiol voor te schrijven wanneer hormoontherapie nodig is.
Als een patiënt een familieanamnese of een eerdere episode van idiopathische trombo-embolie heeft, is een evaluatie om te zoeken naar een onderliggende afwijking in het coagulatiesysteem gerechtvaardigd. De volgende metingen worden aanbevolen, en abnormale resultaten vereisen overleg met een hematoloog over prognose en profylactische behandeling:
Factor V Leiden mutatie
Antitrombine III
Proteïne C
Proteïne S
Activated protein C resistance ratio
Activated partial thromboplastin time
Anticardiolipine antistoffen
Prothrombine gen
Homocysteïne
Complete blood count
Varicose aders zijn geen risicofactor tenzij ze uitgebreid zijn, en in tegenstelling tot arteriële trombose, is roken geen risicofactor voor VTE.
Als een patiënte een aangeboren predispositie voor VTE heeft of als zij anderszins als een hoog risico wordt beschouwd, moeten alternatieve methoden voor symptoombestrijding worden overwogen. In gevallen waarin hormonen de enige haalbare optie zijn, kunnen de arts en de patiënte in overleg met een hematoloog de combinatie van hormoontherapie en chronische antistolling overwegen.
Er zijn geen studies over VTE na chirurgische ingrepen bij postmenopauzale hormoongebruikers. Het is verstandig een passende profylactische behandeling aan te bevelen bij hormoongebruiksters die een grote operatie ondergaan, vooral als er andere risicofactoren aanwezig zijn. Indien mogelijk moeten patiënten de hormoonbehandeling enkele weken voor de operatie staken.
Endometriumneoplasie
Stikstof bevordert normaliter de mitotische groei van het endometrium. Abnormale progressie van de groei door eenvoudige hyperplasie, complexe hyperplasie, atypie, en vroeg carcinoom is in verband gebracht met ongestoorde oestrogeenactiviteit, hetzij continu of cyclisch toegediend.30 Slechts één jaar behandeling met onbestreden oestrogeen (0,625 mg geconjugeerde oestrogenen of het equivalent) levert 20% incidentie van hyperplasie op, voornamelijk enkelvoudige hyperplasie; in het drie jaar durende PEPI-onderzoek ontwikkelde 30% van de vrouwen die onbestreden oestrogeen gebruikten adenomateuze of atypische hyperplasie.31 Ongeveer 10% van de vrouwen met complexe hyperplasie ontwikkelt zich tot openlijke kanker, en complexe hyperplasie gaat in 25-30% van de gevallen vooraf aan adenocarcinoom. Indien atypie aanwezig is, zal 20-25% van de gevallen binnen een jaar tot carcinoom overgaan.160
In ongeveer 40 case-control- en cohortstudies wordt geschat dat het risico van endometriumkanker bij vrouwen die oestrogeentherapie ondergaan (zonder tegenwerking van een progestationeel middel), verhoogd is met een factor van ongeveer 2-10 maal de normale incidentie van 1 per 1000 postmenopauzale vrouwen per jaar.161, 162 Het risico neemt toe met de dosis oestrogeen en met de duur van de blootstelling (tot een 10-voudige toename bij 10-15 jaar gebruik, en misschien een incidentie van 1 op 10 bij langdurig gebruik) en blijft tot 10 jaar na het stoppen met oestrogeen bestaan. Hoewel de meeste endometriumkanker die met oestrogeengebruik in verband wordt gebracht een lage graad en een laag stadium heeft, en met een betere overleving wordt geassocieerd (waarschijnlijk door vroegere opsporing), is het totale risico van invasieve kanker en overlijden verhoogd. Het risico van endometriumhyperplasie en kanker wordt niet verminderd door de toediening van onopgelost oestrogeen op cyclische wijze (een periode elke maand zonder behandeling).163
Een kortetermijnstudie (2 jaar) geeft aan dat de helft van de gebruikelijke standaarddosis oestrogeen (in dit geval 0,3 mg veresterd oestrogeen) niet geassocieerd was met een verhoogde incidentie van endometriumhyperplasie in vergelijking met een placebogroep.164 Maar we hebben geleerd dat langdurige blootstelling aan lage doses oestrogeen abnormale endometriumgroei kan induceren, en naar onze mening vereist oestrogeentherapie met lagere doses ofwel een jaarlijkse endometriumbeoordeling ofwel de toevoeging van een progestageen aan het behandelingsschema. Dit wordt ondersteund door een case-control studie uit Washington die 18 gevallen en negen controles bevatte die uitsluitend 0,3 mg/dag onopgeloste geconjugeerde oestrogenen hadden gebruikt.165 Het gebruik van deze halve dosis oestrogeen was geassocieerd met een totaal vijfvoudig verhoogd risico van endometriumkanker, waarbij een relatief risico van 9,2 werd bereikt bij huidige gebruiksters gedurende meer dan 8 jaar. Hoewel beperkt door kleine aantallen proefpersonen, is de conclusie logisch en in overeenstemming met ons begrip van het belang van de duur van de blootstelling aan elk verhoogd niveau van endometriale oestrogeenstimulatie. Mogelijke uitzonderingen zijn de lage dosis vaginale oestradiol ring (2 mg gegeven gedurende 90 dagen; Estring), en tweemaal per week 10 µg vaginale tabletten (Vagifem).
Risico’s van oestrogeen zonder tegenwerking kunnen worden verminderd of geëlimineerd door toevoeging van een progestageen middel aan het schema. Terwijl oestrogeen de groei van het endometrium bevordert, remmen progestativa de mitose en bevorderen zij de differentiatie van de endometriumklieren. Dit tegengestelde effect wordt bereikt via een aantal cellulaire signaalwegen die door progestageen worden geactiveerd. Deze omvatten vermindering van cellulaire receptoren voor oestrogeen en inductie van doelcelenzymen die oestradiol omzetten in een uitgescheiden metaboliet, oestronsulfaat.
Rapporten over het klinische effect van het toevoegen van progestageen in volgorde van oestrogeen omvatten zowel het omkeren van hyperplasie als een verminderde incidentie van endometriumkanker.166, 167, 168, 169, 170 De beschermende werking van progestativa heeft tijd nodig om zijn maximale effect te bereiken. Daarom is de duur van de maandelijkse blootstelling aan het progestageen van cruciaal belang. Terwijl één standaardmethode voorzag in de toevoeging van een progestageen gedurende 10 dagen per maand, hebben de meesten gepleit voor 12 of 14 dagen. De minimumeis is een maandelijkse blootstelling van ten minste 10 dagen.171, 172 Ongeveer 2-3% van de vrouwen per jaar ontwikkelt endometriumhyperplasie wanneer de progestine minder dan 10 dagen per maand wordt toegediend. Continue dagelijkse toediening van progestine wordt in verband gebracht met het laagste risico op endometriumhyperplasie.173 Alternatieve progestineregimes die niet voldoende zijn onderzocht, zijn onder meer vaginale gel (Crinone), vaginaal gebruik van gemicroniseerde progesteroncapsules, en minder dan maandelijkse kuren progestine. Alle alternatieve regimes moeten endometriaal toezicht omvatten vanwege de onzekerheid over hun endometriale veiligheid op lange termijn.
De laagste dagelijkse dosis progestine die het endometrium beschermt, is niet vastgesteld. Momenteel gebruikt het sequentiële programma 200 mg gemicroniseerd progesteron of 5 of 10 mg MPA, en de gecombineerde dagelijkse methode gebruikt 100 mg gemicroniseerd progesteron of 2,5 mg MPA. De dosis norethindrone die vergelijkbaar is met 100 mg gemicroniseerd progesteron of 2,5 mg MPA is 0,25 mg.34 Hoewel lagere doses progestativa effectief zijn in het bereiken van doelweefselreacties (zoals verlaging van de kernconcentratie van oestrogeenreceptoren), is het langetermijneffect op de histologische kenmerken van het endometrium niet met zekerheid vastgesteld. De kwestie van de dosis is van klinisch belang, omdat een gecombineerde E+P behandeling extra risico’s voor vrouwen met zich mee lijkt te brengen die niet worden gezien bij E alleen regimes.1, 2 Bovendien, aangezien progestine uitsluitend nodig is om het endometrium te beschermen, is het wenselijk de systemische blootstelling aan progestine tot een minimum te beperken.
Hoewel het beschermende effect van progestine aanzienlijk en voorspelbaar is, is het onverstandig te verwachten dat geen enkele patiënt bij een behandeling met oestrogeen-progestine endometriumkanker zal ontwikkelen. Adequate controle van patiënten kan niet worden genegeerd. Hoewel routinebeoordelingen niet kosteneffectief zijn, zijn interventies op basis van de klinische presentatie van de patiënt verstandig en noodzakelijk. Bij vrouwen die niet eerder met hormoontherapie zijn behandeld, komen onregelmatige bloedingen of spotting binnen de eerste 6 maanden van de behandeling vaak voor. Daarna wordt de overgrote meerderheid van vrouwen met continue progestinetherapie amenorroïsch en hebben de meeste vrouwen met sequentiële progestatine een voorspelbare, maandelijkse bloeding. Veranderingen in een vast bloedingspatroon zijn reden tot bezorgdheid en moeten aanleiding geven tot een klinische reactie, zoals echo-onderzoek of endometriumafname.
Eierstokkanker
In de WHI werd hormoontherapie met alleen oestrogeen, maar niet met E+P, in verband gebracht met een verhoogd risico op eierstokkanker.174 Andere epidemiologische gegevens ondersteunen een duur-afhankelijke associatie, met een relatief risico dat varieert van ongeveer 1,5 tot 2,0.175, 176, 177 Andere case-control studies hebben geen associatie waargenomen,178 en een retrospectieve analyse van de prognose na chirurgie gaf geen nadelig effect aan voor eierstokkanker bij patiënten die na de diagnose postmenopauzale hormoontherapie kregen.179
Baarmoederhalskanker
De associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en baarmoederhalskanker is niet uitvoerig bestudeerd. Gegevens uit één cohortonderzoek en één case-controlonderzoek wijzen erop dat het postmenopauzaal gebruik van oestrogeen het risico op baarmoederhalskanker niet verhoogt.180, 181 In deze onderzoeken werd inderdaad bescherming tegen baarmoederhalskanker waargenomen bij de oestrogeengebruiksters, maar dit kan een gevolg zijn van detectiebias (meer onderzoeken en uitstrijkjes bij oestrogeengebruiksters). In een vervolgverslag van 120 vrouwen die voor baarmoederhalskanker in stadium I en II werden behandeld, werden geen nadelige effecten van hormoontherapie op overleving of recidief waargenomen.182
Colorectale kanker
Vele cohort- en case-controlstudies melden een aanzienlijk verminderd risico van colorectale kanker bij vroegere en huidige gebruikers van MHT,183, 184, 185, 186, 187 het is echter mogelijk dat vrouwen die MHT voorgeschreven kregen, bij aanvang gezonder waren. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die het effect van MHT op colorectale kanker evalueren, hebben niet zo’n indrukwekkend voordeel aangetoond.
De WHI vond aanvankelijk een significant lagere incidentie van colorectale kanker bij vrouwen in de E+P arm (RR 0,62, 95% CI 0,43-0,89), maar dit verschil was niet langer statistisch significant bij een gemiddelde follow-up van 2,4 jaar na beëindiging van de proef (RR 0,75, 95% CI 0.57-1,00).4 Opmerkelijk is dat vrouwen met E+P die colorectale kanker ontwikkelden, een groter aantal positieve lymfeklieren hadden (gemiddeld ±SD, 3,2 ± 4,1 vs. 0,8 ± 1,7; p = 0,002) en een grotere kans hadden op regionale of uitgezaaide ziekte (76,2% vs. 48,5%; p = 0,004) dan degenen met placebo.188
Gegevens van de Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II) ondersteunden ook geen significant voordeel van E+P met betrekking tot de incidentie van colorectale kanker na een gemiddelde follow-up van 6,8 jaar (relatieve HR 0,81, 95% CI 0,46-1,45).189 Vijf andere dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken vonden geen significante risicovermindering van colorectale kanker bij ten minste 1 jaar gebruik van MHT.190
Gezien het feit dat in de grootste gerandomiseerde trial over dit onderwerp een risicoreductie werd gevonden, is het redelijk om aan te nemen dat gecombineerde hormoontherapie E+P nieuwe gevallen van darmkanker vermindert; de effecten zijn echter van korte duur en houden niet aan nadat de hormonen zijn gestaakt. Het gebruik van MHT om het risico van colorectale kanker te verminderen, wordt niet aanbevolen.191
Maligne melanoom
De mogelijkheid van een verband tussen exogene hormonen en cutaan maligne melanoom is het onderwerp geweest van vele observationele studies. Slechts enkele studies hebben een statistisch significant verband gevonden tussen MHT en kwaadaardig melanoom.180, 192, 193 Andere rapporteren een lichte toename van het risico van kwaadaardig melanoom in verband met het gebruik van exogeen oestrogeen, maar geen enkele heeft een statistische significantie aangetoond.194, 195, 196 Bij het combineren van gegevens uit 36 observationele studies, gepubliceerd tussen 1977 en 2009 en met 5626 gevallen van melanoom, vonden Gandini et al. geen verhoogd risico op melanoom bij gebruik van orale anticonceptiemiddelen (RR 1,04, 95% CI 0,92-1,18) of MHT (RR 1,16, 95% CI 0,93-1,44).197 Post hoc analyse van de WHI randomized placebo controlled trial ondersteunt verder het ontbreken van een associatie tussen MHT en melanoom (HR 0,92, 95% CI 0,61-1,37)198 en een studie die de recidief van melanoom met MHT evalueert suggereert dat exogene hormonen veilig zijn, zelfs bij vrouwen met een voorgeschiedenis van melanoom.199
Borstkanker
Borstkanker is de tweede meest voorkomende maligniteit bij vrouwen en de tweede meest voorkomende doodsoorzaak door kanker bij vrouwen in de VS. In 2011 werden meer dan 230.000 nieuwe invasieve kankergevallen en 39.500 sterfgevallen geschat.200 Het is bekend dat borstkanker hormonaal wordt beïnvloed, en er is een groot aantal studies uitgevoerd om de effecten van exogene hormonen op de incidentie van borstkanker te evalueren. Verscheidene van de grotere studies die de relatie tussen postmenopauzaal hormoongebruik en borstkanker evalueren, worden hier besproken.
De Britse Million Women Study (MWS), California Teachers Study (CTS), Nurses’ Health Study (NHS) en WHI, hebben allemaal een associatie gemeld tussen borstkanker en MHT bij huidige, maar niet vroegere gebruikers van MHT. Naast verschillen in risico in verband met huidig vs. vroeger gebruik, zijn in deze onderzoeken consequent verschillen gemeld tussen oestrogeen-alleen en E+P-preparaten, waarbij E+P risico’s met zich meebrengt en behandelingen met alleen oestrogeen minder of geen risico hebben. Als zodanig worden deze regimes afzonderlijk besproken.
ESTROGEN ONLY
Er zijn verschillende cohortonderzoeken die een verband hebben aangetoond tussen oestrogeen alleen preparaten van MHT en borstkanker. In de NHS, een prospectief cohortonderzoek onder 28.835 postmenopauzale vrouwen die een hysterectomie hadden ondergaan, was het risico op borstkanker verhoogd onder huidige gebruiksters met een gebruiksduur van 20 jaar of meer (RR 1,42, 95% CI 1,13-1,77). Het risico nam toe met toenemende gebruiksduur; de toename van het relatieve risico werd echter pas statistisch significant bij een gebruiksduur van 20 jaar of meer. Bij vrouwen met oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) positieve borstkanker nam het risico op borstkanker met MHT eerder toe bij 15-15,9 jaar gebruiksduur (RR 1,48, 95% CI 1,05-2,07).201
Onder 56.867 perimenopauzale en postmenopauzale vrouwen in Californië in het prospectieve cohort CTS, was het risico op borstkanker significant verhoogd onder huidige gebruikers van MHT met alleen oestrogeen na een gemiddelde follow-up van 9,8 jaar (aangepast RR 1,33, 95% CI 1,17-1,51). Dit significant verhoogde risico werd zelfs gezien bij huidige gebruiksters die minder dan 5 jaar gebruikten (RR 1,23, 95% CI 1,02-1,49) in vergelijking met nooit-gebruiksters. Van de vrouwen bij wie borstkanker werd vastgesteld, hadden degenen met huidig gebruik van MHT met alleen oestrogeen een verhoogd risico op ER- en PR-positieve borstkanker.202
De MWS, een prospectieve cohortstudie bij 1.084.110 Britse vrouwen, vond een toename van borstkanker bij huidige gebruikers van MHT met alleen oestrogeen (RR 1,30, 95% CI 1,21-1,40). Bij evaluatie naar gebruiksduur werd dit verhoogde risico statistisch significant bij 1-4 jaar gebruik en nam het geleidelijk toe naarmate de gebruiksduur langer was. Er was geen variatie in risico gerelateerd aan het type oestrogeen dat werd gebruikt (equine oestrogeen of oestradiol).203
In tegenstelling tot deze cohortstudies vond de WHI gerandomiseerde, placebogecontroleerde trial een niet-significante vermindering van borstkanker onder de vrouwen die alleen oestrogeen gebruikten.204 Deze risicovermindering werd statistisch significant na een gemiddelde follow-up van 10,7 jaar met een HR van 0,77 (95% CI 0,62-0,95).205 Een mogelijke reden voor de discrepantie tussen de WHI en cohortonderzoeken kan het tijdstip zijn waarop met oestrogeentherapie werd begonnen in relatie tot het begin van de menopauze. Echter, wanneer naar leeftijdsgroep werd gekeken, verschilden de vrouwen in de WHI niet in de risicovermindering die met oestrogeen-therapie werd gezien. Hoewel schijnbaar contra-intuïtief, impliceren de WHI bevindingen dat er een blijvend voordeel is van oestrogeen alleen op het risico van borstkanker. Het is belangrijk te erkennen dat het aantal gevallen van borstkanker in het algemeen hoger was bij de vrouwen die gerandomiseerd waren naar de E alleen arm van het onderzoek – al deze vrouwen hadden een voorafgaande hysterectomie ondergaan. Het is daarom niet juist om deze resultaten te extrapoleren naar vrouwen met een baarmoeder.
Hoewel de WHI geen verhoogd risico op borstkanker vond bij vrouwen die alleen oestrogeen MHT gebruikten, moeten de bevindingen van de NHS, CTS en MWS op dit moment niet volledig worden veronachtzaamd.
ESTROGEN AND PROGESTIN
De WHI E+P arm werd voortijdig gestopt, gedeeltelijk vanwege een verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen die E+P MHT kregen. Aan deze studie namen 16.608 postmenopauzale vrouwen deel die werden gecontroleerd met jaarlijkse mammografieën en klinische borstonderzoeken. Na een gemiddelde follow-up van 5,6 jaar (maximum 8,6 jaar) was het totale aantal gevallen van borstkanker en invasieve borstkanker verhoogd bij gebruik van E+P in vergelijking met placebo (HR 1,24, 95% CI 1,02-1,50 en HR 1,24, 95% CI 1,01-1,54, respectievelijk). De risicotoename was duidelijk na 4 jaar MHT bij vrouwen die voor de inschrijving geen MHT hadden gebruikt, en na 3 jaar bij vrouwen die wel MHT hadden gebruikt,206 wat wijst op een mogelijk cumulatief effect van MHT op het borstkankerrisico. Follow-up van 15.730 vrouwen in de E+P arm van de WHI toonde aan dat de toename van borstkanker niet langer statistisch significant was nadat de interventiefase was gestopt, wat suggereert dat het risico na stopzetting van MHT tot de basislijn kan worden teruggebracht.4 Een analyse van zowel de E+P arm van de gerandomiseerde klinische studie van de WHI als het waarnemingscohort van de WHI bevestigde verder de risicovermindering na stopzetting van MHT, waarbij het risico in minder dan 2 jaar tot niet-significante niveaus daalde.206
De MWS vond ook een verhoogde incidentie van borstkanker onder huidige gebruikers van E+P MHT met een RR van 2,00 (95% CI 1,88-2,12). Dit risico nam toe met toenemende duur van hormoongebruik en varieerde niet significant met continu of sequentieel gebruik van progestageen.203
Het risico op borstkanker onder huidige gebruikers van E+P MHT was verhoogd met een RR van 1,69 (95% CI 1,50-1,90) bij vrouwen in het CTS. Deze toename was aanhoudend ongeacht sequentiële of continue toediening van progestine en nam toe met toenemende duur van gebruik. Het grootste borstkankerrisico werd gezien bij huidige gebruiksters van E+P MHT die 15 jaar of langer continu progestine gebruikten (RR 1,92, 95% CI 1,29-2,86). Huidige gebruikers van E+P MHT hadden ook een verhoogd risico op ER/PR positieve borstkanker.202 Opmerkelijk is dat vroegere gebruikers van E of E+P MHT geen significant verhoogd risico op borstkanker hadden, wat de bevindingen van de WHI over risicovermindering na het staken van MHT verder ondersteunt.
Alles bij elkaar wijzen deze studies op een verhoogd risico op borstkanker bij huidig E+P MHT-gebruik, met een verder verhoogd risico naarmate het gebruik langer duurt, en een relatief snelle risicovermindering na beëindiging van MHT.
Timing van de therapie in relatie tot de menopauze
Eén punt van kritiek op de WHI gerandomiseerde gecontroleerde studie is dat 90% van de vrouwen in de oestrogeen-alleen arm en 83% van de vrouwen in de E+P arm meer dan 5 jaar verwijderd waren van hun laatste menstruatie op het moment van randomisatie voor MHT. Verschillende auteurs hebben de variatie in risico gerelateerd aan het tijdstip van aanvang van MHT met betrekking tot het begin van de menopauze onderzocht. Een analyse van de gegevens van de WHI interventiestudie en observationele studie voor vrouwen die binnen 5 jaar na de menopauze met MHT begonnen, vond meer invasieve borstkanker bij vrouwen die minder dan 5 jaar na het begin van de menopauze met MHT begonnen in zowel de oestrogeen-only als de E+P armen. De toename van borstkanker in vergelijking met placebo was significant in de E+P arm, maar alleen onder degenen die binnen minder dan 5 jaar na de menopauze met MHT waren begonnen, ongeacht de voorgeschiedenis van MHT-gebruik voorafgaand aan de randomisatie (HR 1,77, 95% CI 1,07-2,93 voor vrouwen zonder voorafgaand MHT-gebruik en HR 2,06, 95% CI 1,30-3,27 voor degenen met voorafgaand MHT-gebruik).207
Een analyse van de MWS die de tijd evalueerde vanaf de menopauze tot het begin van MHT en het risico op borstkanker, vond vergelijkbare resultaten. Onder huidige gebruikers van oestrogeen-only MHT was er geen significante toename van het risico op borstkanker als het gebruik 5 jaar of meer na de menopauze begon (RR 1,05, 95% CI 0,89-1,24), maar als het gebruik minder dan 5 jaar na de menopauze begon, was het risico verhoogd in vergelijking met niet-gebruikers (RR 1,43, 95% CI 1,35-1,70). Onder huidige gebruikers van E+P formuleringen was het risico ook verhoogd met RR 1,53 (95% CI 1,38-1,70) voor het begin 5 jaar of meer na de menopauze en 2,04 (95% CI 1,95-2,14) voor het begin minder dan 5 jaar na de menopauze.208
In de E3N-studie, een prospectief cohort van 98.995 Franse vrouwen, hadden recente gebruikers van E+P MHT die binnen 3 jaar na de menopauze met MHT waren begonnen een relatief risico van 1,61 op borstkanker (95% CI 1,43-1,81), terwijl degenen die meer dan 3 jaar na de menopauze met MHT waren begonnen een relatief risico van 1,35 (95% CI 1,13-1,63) hadden boven nooit-gebruiksters.209
Al deze studies suggereren dat vroeg beginnen met MHT nadelig kan zijn met betrekking tot het borstkankerrisico. Oestrogeen is een bekende stimulans voor de groei van borstkanker en anti-oestrogeentherapieën zijn nu de standaardbehandeling voor ER-positieve tumoren. De relatie tussen oestrogeen en borstkanker is echter complex. Naast de groeibevorderende effecten is oestrogeen ook een apoptotische prikkel voor borstkankercellen die antihormoonresistentie vertonen.210 Er wordt verondersteld dat de reactie van borstkankercellen op oestrogeen verandert in reactie op de hormonale omgeving waarin zij groeien. In een omgeving met weinig oestrogeen (d.w.z. postmenopauzaal of met antihormonen behandeld), worden tumorcellen gevoelig voor door oestrogeen geïnduceerde apoptose. Deze en andere eigenschappen van oestrogeen kunnen de vermindering van borstkanker verklaren die werd waargenomen bij postmenopauzale vrouwen die alleen met oestrogeen behandeld werden in de WHI interventiestudie.
Tumorkarakteristieken/prognose van vrouwen die borstkanker ontwikkelen terwijl ze MHT gebruiken
Een paar observationele studies hebben een gunstiger borstkankerhistologie gevonden (lobulaire en tubulaire tumoren)211, 212, 213 onder MHT-gebruikers, terwijl andere hebben waargenomen dat borstkankers die met MHT geassocieerd worden kleiner zijn en minder positieve lymfeklieren hebben214 , wat een gunstiger prognose suggereert. Dit komt echter niet overeen met de bevindingen van de WHI.
Een secundaire analyse van de E+P arm van de WHI vond geen verschil in type borstkanker, histologie of graad tussen de MHT- en de placebogroep. Bij vrouwen die naar MHT waren gerandomiseerd, waren de invasieve borstkankers echter groter, vaker knooppositief en van een verder gevorderd stadium dan die bij vrouwen op placebo. Er was geen verschil in het aantal ER/PR positieve of ER/PR negatieve borstkankers tussen de E+P en placebogroepen. Er was ook een hoger percentage vrouwen met een abnormale echografie waarvoor medische evaluatie nodig was bij vrouwen die gerandomiseerd waren voor E+P in vergelijking met vrouwen die placebo kregen na slechts één jaar MHT-gebruik.215 Deze bevindingen ondersteunen niet het vaak verkondigde idee dat borstkanker die wordt opgelopen tijdens het gebruik van MHT een minder agressieve ziekte is. E+P gebruik kan ook het vermogen van mammografische detectie van kwaadaardigheid aantasten, resulterend in een later stadium van kanker bij diagnose.
MHT-gebruik bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker
Verschillende observationele studies hebben geen verhoogd risico van borstkankerrecidief vastgesteld bij huidige MHT-gebruikers met een voorgeschiedenis van vroegere borstkanker.216, 217 Gezien de hierboven besproken resultaten moet men zich echter zorgen blijven maken over de veiligheid van MHT bij borstkankeroverlevenden. Er zijn slechts twee gerandomiseerde studies gepubliceerd over het risico van terugkeer van borstkanker met MHT: de Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS) trial en de gerandomiseerde trial van Stockholm.
Zowel de HABITS trial als de Stockholm trial zijn Zweedse studies die in 1997 met de rekrutering zijn begonnen. Vanwege de trage rekrutering voor beide studies werd in 2002 een gezamenlijk Data Monitoring and Safety Committee (DMSC) gevormd met plannen voor gezamenlijke tussentijdse veiligheidsanalyses en definitieve gegevensanalyse. Uit een tussentijdse veiligheidsanalyse van de gepoolde gegevens in oktober 2003 bleek dat de gecombineerde hazard ratio (HR) voor het terugkeren van borstkanker met MHT onaanvaardbaar hoog was, namelijk 1,8 (95% CI 1,03-3,1). Er was echter een aanzienlijke heterogeniteit tussen de studies, waarbij de HABITS-studie een HR van 3,3 (95% CI 1,5-7,4) aangaf en de Stockholm-studie een niet-significante HR van 0,82 (95% CI 0,35-1,9).218 Vervolgens werden beide studies beëindigd voordat ze waren voltooid. Vanwege de tegenstrijdige bevindingen van de twee studies worden ze hier nader besproken.
De HABITS-trial was een prospectieve, gerandomiseerde, open-label non-inferiority trial waarin 447 vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker in een vroeg stadium werden gerandomiseerd naar ofwel MHT ofwel naar de beste symptomatische behandeling zonder hormoon. Alle vrouwen hadden stadium 0-2 ziekte met minder dan vier positieve axillaire lymfeklieren. De MHT-therapie werd bepaald door hun behandelend arts, maar de meeste vrouwen met een intacte baarmoeder kregen een sequentiële of continue combinatietherapie van oestradiolhemihydraat en norethisteronacetaat; degenen die een hysterectomie hadden ondergaan, kregen alleen oestradiol. De therapie moest gedurende 2 jaar worden voortgezet; de vrouwen werden gedurende 3 jaar tweemaal per jaar en vervolgens jaarlijks gedurende in totaal ten minste 5 jaar door een borstkankerspecialist gecontroleerd op het terugkomen van de ziekte. Mammogrammen werden gemaakt met een streefinterval van 18-24 maanden.
Basiskenmerken voor vrouwen in de HT-arm en niet-HT-arm waren vergelijkbaar, met uitzondering van het feit dat er meer vrouwen met receptor-positieve borstkanker in de HT-arm waren (62,3% vs. 54,5%). Vrouwen in de HT-arm hadden een verhoogde kans op een nieuwe borstkankergebeurtenis, zelfs na correctie voor het gebruik van HT voorafgaand aan de diagnose van de oorspronkelijke borstkanker, tamoxifengebruik en hormoonreceptorstatus (HR 2,2, 95% CI 1,0-5,1). Alle vrouwen in de HT-arm met een recidief waren blootgesteld aan HT; vijf vrouwen in de niet-HT-arm met een recidief waren ook blootgesteld aan HT na willekeurige toewijzing. Er was geen verschil in verre metastase-vrije overleving of totale mortaliteit tussen de twee armen.219
De Stockholm studie randomiseerde 378 postmenopauzale vrouwen met een voorgeschiedenis van behandelde borstkanker naar HT of geen HT gedurende 5 jaar. De randomisatie werd gestratificeerd naar tamoxifen gebruik, type HT en tijd sinds de primaire diagnose (minder dan 2 jaar vs. meer dan 2 jaar). Vrouwen jonger dan 55 jaar die HT kregen, kregen een cyclische combinatietherapie met oestradiol gedurende 21 dagen en medroxyprogesteronacetaat gedurende de laatste 10 dagen, gevolgd door 7 hormoonvrije dagen, terwijl vrouwen van 55 jaar of ouder een “lange cyclus” kregen, bestaande uit oestradiol gedurende 84 dagen en medroxyprogesteronacetaat gedurende de laatste 14 dagen, gevolgd door 7 dagen zonder behandeling. Vrouwen zonder baarmoeder kregen continu oestradiolvaleraat. Vrouwen werden tweemaal per jaar gevolgd gedurende de eerste 5 jaar na de primaire diagnose en jaarlijks gedurende de volgende 5 jaar. Mammogrammen werden jaarlijks verricht.
Baseline kenmerken voor de twee groepen waren vergelijkbaar. Van de vrouwen in de controlegroep nam 10% een vorm van HT na randomisatie. Bij een mediane follow-up van 10,8 jaar was de HR voor borstkankerrecidief of overlijden in de HR-groep vergeleken met de niet-HR-groep niet-significant verhoogd tot 1,3 (95% CI 0,9-1,9). Echter, wanneer specifiek geanalyseerd voor contralaterale borstkanker, werd een significant verhoogd risico waargenomen met HT met 14 (van de 23 totale recidieven) gerapporteerd onder HT-gebruikers in vergelijking met vier (van de 27 totale recidieven) onder niet-gebruikers (HR 3,6, 95% CI 1,2-10,9);220 een hazard ratio die zeer dicht bij die van de HABITS-studie komt. Van de 18 totale contralaterale borstkankergevallen werden er 11 gediagnosticeerd bij vrouwen die gelijktijdig tamoxifen gebruikten en acht (zeven in de HT-groep) waren van een andere histologie dan de primaire tumor. Ter vergelijking: vijf van de 26 recidiverende borstkankers in de HT-arm van het HABITS-onderzoek werden in de contralaterale borst aangetroffen.218 Ook van belang is dat in het Stockholm-onderzoek vrouwen bij wie minder dan 2 jaar voor de randomisatie borstkanker werd vastgesteld, een verhoogd risico op contralaterale borstkanker hadden (HR 4,8, 95% CI 1,0-22).220 Het optreden van contralaterale borstkanker is opmerkelijk en kan een nieuw optreden van primaire borstkanker of groei van niet-uitgezaaide multifocale primaire ziekte vertegenwoordigen. Net als in het HABITS-onderzoek werd in het Stockholm-onderzoek geen verschil in mortaliteit gezien tussen de HT- en de niet-HT-groepen.220
De ogenschijnlijk tegenstrijdige bevindingen tussen het HABITS-onderzoek en het Stockholm-onderzoek kunnen te wijten zijn aan toeval, maar verschillende auteurs hebben gesuggereerd dat verschillen in de patiëntenpopulaties, primaire en secundaire eindpunten en interventies hun verschillende uitkomsten kunnen verklaren. De studie van Stockholm was gericht op een minimale blootstelling aan progestine. Deze vermindering van de blootstelling aan progestine in het Stockholm-onderzoek kan het ontbreken van een verband tussen HT en het terugkeren van borstkanker verklaren. Bovendien bevatte de HABITS-studie een hoger percentage vrouwen met positieve lymfeklieren (26% vs. 16%) en minder vrouwen die gelijktijdig met tamoxifen werden behandeld (21% vs. 52%).221
Een recente systematische review van 20 studies, waaronder de HABITS- en Stockholm-studies, concludeerde dat de beschikbare gegevens onvoldoende zijn om een schadelijk effect van HT op het terugkeren van borstkanker uit te sluiten.222 De mogelijkheid dat regimes die de blootstelling aan progestine minimaliseren het risico van recidief met MHT kunnen verminderen en het effect van de tijdsduur tussen de kankerdiagnose en het begin van MHT op de recidief van borstkanker zijn twee gebieden in het bijzonder die verder geëvalueerd moeten worden.
Herziening van de gegevens betreffende borstkanker en MHT, zoals besproken in de bovenstaande paragrafen, kan tot een paar algemene conclusies leiden. E+P MHT verhoogt het risico op borstkanker bij huidige gebruikers, waarbij het risico toeneemt naarmate het gebruik langer duurt en het risico relatief snel na het stoppen weer daalt tot het basisniveau. Observatiegegevens suggereren dat E-only MHT het risico bij huidige gebruikers kan verhogen, maar de grootste gerandomiseerde gecontroleerde studie vond een risicovermindering bij huidige gebruikers. Vrouwen die kort na de menopauze met MHT beginnen lopen een verhoogd risico op borstkanker in vergelijking met vrouwen die jaren na de menopauze beginnen, wat de tegenstrijdige gegevens in de WHI E-only arm in vergelijking met observationele studies kan verklaren. Hoewel in waarnemingsstudies gunstiger kenmerken van borstkanker bij MHT-gebruikers zijn gevonden, toonde de WHI een slechtere prognose aan voor de vrouwen die MHT gebruikten en borstkanker ontwikkelden. Het gebruik van MHT bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker is nog steeds controversieel, maar regimes die de blootstelling aan progestine minimaliseren kunnen minder risico op recidief geven dan andere.
Endometriumkanker, endometrioïde tumoren, en endometriose
De vraag naar de veiligheid van MHT bij vrouwen met een voorgeschiedenis van endometriumkanker is nog steeds niet afdoende beantwoord. Retrospectieve studies naar MHT na behandeling van vroeg-stadium endometriumadenocarcinoom hebben geen toename van recidief of kankergerelateerde mortaliteit aangetoond.223, 224, 225 De bezorgdheid dat MHT residuele kankercellen kan stimuleren blijft echter bestaan. De Gynecologic Oncology Group (GOG) probeerde deze vraag meer definitief te beantwoorden met een prospectief gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek, maar de rekrutering van patiënten nam aanzienlijk af nadat de eerste WHI-bevindingen bekend waren gemaakt en het onderzoek werd voortijdig beëindigd. Vrouwen met endometriumkanker in stadium I of II die een chirurgische behandeling hadden ondergaan met aanwijzingen voor MHT werden gerandomiseerd om gedurende 3 jaar ofwel uitsluitend oestrogeen ofwel placebo te krijgen. In totaal werden 618 vrouwen gerandomiseerd naar elke arm en hadden een mediane follow-up van 35,7 maanden. In totaal kreeg 1,3% van de vrouwen in de placebo-arm en 1,5% van de vrouwen in de oestrogeen-arm te maken met een ziekteherhaling (RR 1,27, 80% CI 0,92-1,77), terwijl respectievelijk 0,6% en 0,8% aan hun endometriumkanker overleden.226 Hoewel deze studie geen statistisch significant verschil in ziekteherhaling met MHT vond, was de steekproefgrootte aanzienlijk kleiner dan hun doel van 2108 patiënten.
Hoewel een goed aangedreven, gerandomiseerde, gecontroleerde trial ontbreekt, suggereren de bestaande gegevens dat MHT bij vrouwen met endometriumkanker in een vroeg stadium het risico op terugkeer van de ziekte mogelijk niet verhoogt. Er is weinig bekend over het risico bij patiënten met een verder gevorderde ziekte. Als een hoog-risico tumor oestrogeen- en progesteronreceptor-negatief is, lijkt het redelijk om onmiddellijk hormoontherapie toe te staan als de symptomen ernstig zijn en niet onder controle kunnen worden gehouden met niet-hormonale alternatieven. Omdat de latente periode van endometriumkanker betrekkelijk kort is, zou een periode (5 jaar) zonder bewijs van recidief de waarschijnlijkheid van veiligheid bij een oestrogeenprogramma vergroten. De combinatie van oestrogeen-progestageen wordt aanbevolen gezien de mogelijk beschermende werking van het progestageen. Een soortgelijke benadering is zinvol voor patiënten die eerder zijn behandeld voor endometrioïde tumoren van de eierstok. Gezien het feit dat adenocarcinoom is gemeld bij patiënten met bekken-endometriose die onbestreden oestrogeen gebruikten, wordt een gecombineerd oestrogeen-progestageen programma ook geadviseerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van endometriose die MHT nodig hebben.227, 228
Geef een antwoord