PMC

asystole, geïdentificeerd als een flatline in alle ECG-afleidingen, is een niet-schokbaar ritme dat geassocieerd wordt met een hoge mortaliteit. Patiënten met coronaire hartziekte die het slachtoffer worden van een plotselinge occlusie kunnen in een asystole geraken door een opeenvolging van gebeurtenissen die begonnen bij het begin van de occlusie: lokale ischemie, ventriculaire tachycardie (VT), ventriculaire fibrillatie (VF), globale ischemie, en asystole. Defibrillatie is het meest doeltreffend wanneer zij wordt toegepast tijdens VF, ruim voor de asystole. De prognose is slecht voor patiënten met een buitenhospitale hartstilstand (OHCA) die in asystolie worden aangetroffen. Een analyse van het Zweedse OHCA-register heeft aangetoond dat patiënten die in een niet-schokbaar ritme werden aangetroffen een gemiddelde overlevingskans van één maand van 1,3% hadden (8).

Verschillende retrospectieve studies hebben de incidentie van dodelijke aritmieën bij OHCA geanalyseerd en ontdekten dat de incidentie van arrestatie met VT/VF als het eerste geregistreerde ritme gestaag is gedaald, terwijl de incidentie van niet-VF arrestatie, inclusief asystolie, duidelijk is gestegen (10, 13). De daling in VF-arrestatie kan het gevolg zijn van een verminderde incidentie van VT/VF als oorzaak van OHCA, waarschijnlijk als gevolg van een toegenomen gebruik van implanteerbare cardioverter defibrillatoren en β-blokkers. Interessant is dat de incidentie van het eerste geregistreerde ritme in Milwaukee, WI, tussen 1992-2002 aanzienlijk is toegenomen, waarbij de toename de afname van het aantal VT/VF-arrestaties compenseerde. Over het geheel genomen bleef de totale incidentie van OHCA constant gedurende de periode van die studie (13). De waargenomen toename van OHCA zonder VF in de Verenigde Staten en Europa heeft geleid tot speculaties dat VF bij OHCA snel overgaat in een ander ritme, voornamelijk asystole (10). Verder wordt gespeculeerd dat β-blokkers de boosdoener zouden kunnen zijn in de versnelde verslechtering van VF tot asystole (10).

In dit nummer van het American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology presenteren Garg en collega’s (6a) de resultaten van onderzoek naar factoren die van invloed zijn op de degeneratie van de elektrische functie tot asystole tijdens globale ischemie. Zij stelden de hypothese dat zowel een snelle hartslag als β-adrenerge stimulatie het elektrisch falen zou versnellen. Zij bestudeerden geïsoleerde konijnenharten waarin de contractie farmacologisch was gestopt. De harten werden gepaced met een cyclus lengte van 300 of 200 ms en werden al dan niet blootgesteld aan 30 nM van de β-adrenerge agonist isoproterenol. Globale no-flow ischemie werd geïnitieerd, en de resulterende progressie van elektrisch falen werd gecontroleerd met optische mapping. Zij ontdekten dat een snelle hartslag en β-adrenerge activering synergetisch de ontwikkeling van regionaal verlies van exciteerbaarheid versnelde, wat nauw gecorreleerd was met het begin van VF en, uiteindelijk, het volledige verlies van exciteerbaarheid (asystole).

Hoewel gemeten tijdens globale ischemie, kunnen de activeringssnelheidsgegevens van Garg et al. nieuw inzicht verschaffen in klinische waarnemingen dat een verhoogde basale hartslag geassocieerd is met verhoogde cardiovasculaire risicofactoren (2, 5, 12), waaronder plotseling myocardinfarct (7) en VF (1). Deze gegevens ondersteunen klinische inspanningen om de hartslag bij patiënten met coronaire hartziekte lager te houden. Het is redelijk om te veronderstellen dat acute lokale ischemie binnen de context van hoge hartfrequentie en verhoogde β-adrenerge activiteit gecorreleerd zou zijn met een verhoogd risico op VF en mogelijk een snelle progressie naar asystolie. Tijdens een coronaire hartstilstand kan een verlaagde basale hartfrequentie dus de tijd tot asystolie verlengen, waardoor de kans op een schokbaar ritme bij OHCA toeneemt. β-blokkers kunnen de tijd tot asystolie verder verlengen; dit punt kan echter worden betwist (10).

In eerdere dierstudies vertraagden het vertragen van de sinusfrequentie en het blokkeren van β-adrenerge activiteit de tijd tot het begin van VF tijdens ischemische gebeurtenissen, vermoedelijk door het behoud van de myocardiale energiestatus (21). Studies van Vaillant en collega’s (21) maten de tijd tot VF na acute myocardiale ischemie bij varkens. Vanaf het begin van de ischemie werd de tijd tot VF verlengd wanneer een pacemaker stroom (IKf) remmer (ivabradine) werd toegediend om de hartfrequentie te verlagen. Wanneer een β-blokker (propranolol) werd toegediend, werd de tijd tot VF ook verlengd, maar lang niet zo veel als bij IKf-remming. De isoproterenol resultaten van Garg et al. bevestigen deze eerdere bevindingen. De fosfocreatine-ATP-ratio’s gemeten door Vaillant e.a. (21) bij het begin van VF waren ook hoger bij IKf remming, wat wijst op een beter behoud van de myocardiale energievoorraden. In de kliniek verhoogt verlaging van de hartfrequentie bij patiënten met angina pectoris de tijd tot ST-segmentdepressie en verlengt het het begin van de angina-symptomen (15, 20). Deze gunstige effecten worden toegeschreven aan een verbeterde myocardiale energiestatus, waaronder een vermindering van het myocardiale zuurstofverbruik en een verbeterde coronaire perfusie secundair aan een langer diastolisch interval (2).

Garg en collega’s geven verschillende tot nadenken stemmende interpretaties van hun optische mapping-gegevens. Tijdens ischemie worden verminderde exciteerbaarheid, geleidingsstoornissen en asystolie toegeschreven aan verhoogd extracellulair kalium dat het membraanpotentiaal in rust depolariseert en daardoor natriumkanalen inactiveert (3, 18). Garg en collega’s spreken dit mechanisme echter tegen door te suggereren dat de verhoogde elektrische depressie die zij waarnamen veroorzaakt werd door een verhoogde calciumbelasting en niet door de accumulatie van extracellulair kalium. Zij suggereren verder dat de initiatie van VF in hun experimenten niet het gevolg was van vroege of vertraagde afterdepolarisaties, die gewoonlijk worden toegeschreven aan een veranderde intracellulaire calciumhomeostase (16) en gewoonlijk worden aangevoerd om aritmogenese tijdens β-adrenerge stimulatie in niet-ischemisch myocard te verklaren (11). In plaats daarvan verklaren zij dat de ontwikkeling van een ruimtelijk heterogeen mozaïekpatroon van elektrische depressie het mechanisme van VF was. Een dergelijk patroon zou naar verwachting unidirectionele blokkade en reentry bevorderen. Zoals de auteurs speculeren, zou het Purkinje netwerk een belangrijke rol kunnen spelen in het initiëren van de waargenomen VF. Konijnen, de soort gebruikt in deze studie, zijn vergelijkbaar met honden en mensen in die zin dat het Purkinje netwerk voornamelijk subendocardiaal is, waardoor het bijna onmogelijk is om epicardiaal in kaart gebrachte activeringsfronten definitief in verband te brengen met endocardiale Purkinje activeringen. Nochtans hebben een aantal studies (4, 9) aangetoond dat het Purkinje netwerk actief is tijdens langdurige VF, waarbij het hart globaal ischemisch is en waarschijnlijk belangrijk is in het onderhouden van VF activering via een verscheidenheid van focale en reentrerende mechanismen. Soortgelijke mechanismen zouden heel goed een rol kunnen spelen bij de initiatie van VF tijdens globale ischemie.

Een voordeel van optische mapping in de studies van Garg et al. was dat de heterogeniteit van de actiepotentiaalduur kon worden geanalyseerd. Dit onthulde verschillen in het tijdsverloop van actiepotentiaal verkorting tussen de rechter en linker ventrikels, met snellere verkorting optreedt in de linker ventrikel voor drie van de vier combinaties van hartslag en isoproterenol toediening. Dit resultaat impliceert een verkorting van de reentrerende pad lengte en verhoogde dispersie van repolarisatie, die beide zijn belangrijke VF mechanismen. Een belangrijke beperking van de optische mapping studies was de eis van elektromechanische ontkoppeling om bewegingsartefacten in de optische actiepotentialen te verminderen. Interpretatie van gegevens wanneer cross-brug fietsen wordt geremd moet voorzichtig worden gedaan, omdat actomyosine ATPasen 75% van het totale myocardiale energieverbruik (23). Het resterende energieverbruik wordt toegeschreven aan de Ca2+ ATPases (15%) en de Na+/K+ ATPase (9%) (17). Het is waarschijnlijk dat het ATP gebruik tijdens zowel niet-ischemische als ischemische condities in de studies van Garg et al. slechts 24% was van wat het zou kunnen zijn in een in vivo werkend hart. Als zodanig is het waarschijnlijk dat het tijdsverloop van elektrische gebeurtenissen aanzienlijk korter in vivo zou kunnen zijn. Deze beperking is vooral belangrijk als energiebehoud een mechanisme is waardoor een lagere hartslag en afwezigheid van β-adrenerge stimulatie beschermen tegen het begin van VF. Remming van actomyosine ATPases heeft een groot effect op fysiologische processen die worden gemoduleerd door de balans van energieproductie en -gebruik, zoals tijdens toename van de cardiale arbeid en tijdens ischemie (22). Het is ook vermeldenswaard dat Garg et al. in hun experimenten globaal ischemie-harten met normale hartfrequenties lieten pacen totdat spontaan VF optrad. Hoewel dit een redelijke manier is om de effecten van de activeringssnelheid op de degeneratie van de elektrische functie te beoordelen, loopt het niet parallel met de typische progressie van OHCA, waarvan wordt aangenomen dat het begint als een gebeurtenis van acute lokale ischemie en verloopt zoals vermeld in de inleidende paragraaf. Toekomstige optische mapping studies van lokale ischemie in volledig samentrekkende harten kunnen dieper inzicht verschaffen in de initiatie van VF en de progressie van elektrisch falen.

In het licht van klinische gegevens die wijzen op een verhoogde incidentie van asystole als het eerste geregistreerde ritme in OHCA (13), is er een duidelijke behoefte om de fysiologische mechanismen van asystole te begrijpen. Garg en collega’s hebben belangrijke nieuwe inzichten verschaft waaruit blijkt dat een snelle hartslag en β-adrenerge stimulatie de heterogene elektrische depressie versnellen en het tempo tot asystole versnellen. Er blijven nog veel vragen over, waarvan er verschillende verband houden met de rol van β-adrenerge activiteit. Wanneer is het beste moment om exogene epinefrine toe te dienen tijdens een hartstilstand (6, 19)? Verlengen β-blokkers het behoud van adequate niveaus van metabolische reserve tijdens ischemie om VF in stand te houden, terwijl ze ook de defibrillatiedrempel verlagen? Kunnen β-blokkers mechanismen veranderen die VF in stand houden tijdens ischemie en de tijd tot asystolie verkorten (10) of de defibrillatiedrempel verhogen (14)? Antwoorden op deze vragen, en vele andere, zullen waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op de verbetering van de therapie voor OHCA.