De pathologie van RA wordt gekenmerkt door de infiltratie van verschillende ontstekingscellen in zowel de pannus als de gewrichtsvloeistof en door de daaropvolgende weefselvernietiging. Chemokines, alsook andere ontstekingsmediatoren, spelen een sleutelrol in de pathogenese van RA, en de gecoördineerde productie van chemokines en pro-inflammatoire cytokines is belangrijk in het orkestreren van de ontstekingsreacties waargenomen bij patiënten met RA. Een onevenwicht tussen pro- en anti-inflammatoire cytokine activiteiten bevordert de inductie van auto-immuniteit, chronische ontsteking, en daardoor gewrichtsschade. Monocyten die worden aangetrokken naar het RA gewricht differentiëren in macrofagen en worden geactiveerd. Deze macrofagen spelen een cruciale rol in RA omdat ze talrijk zijn in het ontstoken synoviale membraan en bij de kraakbeen-pannus verbinding. Zij activeren MHC klasse-II (Major Histocompatibility Complex klasse-II) moleculen en scheiden pro-inflammatoire of regulerende cytokines en groeifactoren af zoals IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, TNF-alfa (Tumor Necrose Factor), GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor), chemokinen en chemoattractanten (bv. IL-8, MIP1 en MCP1 ), metalloproteïnasen, en neopterine . TNF reguleert de expressie van IL-1Beta, dat belangrijk is voor de inductie van prostanoïde en MMP (Matrix Metalloproteinases) productie door synoviale fibroblasten en chondrocyten. Cellulaire interacties gemedieerd door TNF en IL-1, cytokines die voornamelijk geproduceerd worden door geactiveerde macrofagen, zijn belangrijke factoren die leiden tot kraakbeenschade bij RA. TNF verhoogt de expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen, die meer cellen rekruteren naar het gewricht. MCP1 en IL-8 worden ook afgescheiden door macrofagen en trekken meer cellen aan naar het gewricht. IL-1 en TNF zetten synoviale fibroblasten aan tot de expressie van IL-6, chemokines (IL-8), GM-CSF en MMP’s, die bijdragen tot de vernietiging van kraakbeen en bot. TNF draagt bij tot de activering en differentiatie van osteoclasten. Bovendien medieert IL-1 de kraakbeenafbraak rechtstreeks door de expressie van MMPs door chondrocyten te induceren. Nochtans bezitten deze cellen van het aangeboren immuunsysteem brede pro-inflammatoire, destructieve en remodellerende capaciteiten, en dragen ze aanzienlijk bij tot ontsteking en gewrichtsvernietiging zowel in de acute als in de chronische fases van RA. Bovendien stimuleren deze chemokines, geproduceerd door RA synoviale stromale cellen ook de migratie van monocyten. Andere cytokines zoals IFN-Gamma (Interferon-Gamma) geïnduceerde chemokines dragen ook bij tot de gedocumenteerde morfologische en klinische kenmerken van RA. Autoreactieve B-cellen kunnen door de T-cellen aangezet worden tot de productie van IgG-autoantilichamen die rechtstreeks betrokken kunnen zijn bij gewrichtsschade, en het is bekend dat B-cellen van cruciaal belang zijn voor de activering van CD4+ T-cellen. Aangezien de B-cel een belangrijke rol lijkt te spelen in het RA-proces, is het aangewezen na te gaan hoe B-cel-gemedieerde effecten zouden kunnen worden verminderd of voorkomen bij patiënten met deze ziekte. Hun aanwezigheid en persistentie impliceert dat klonen van autoreactieve B-cellen overleven en prolifereren in RA-patiënten onder een continue stimulatie. B-cellen zijn veel meer dan eenvoudige producenten van autoantilichamen en zijn in staat om veel belangrijke cytokines af te scheiden en op efficiënte wijze antigenen te presenteren aan T-lymfocyten in de synoviale omgeving.

De etiologie van RA impliceert ook een abnormale presentatie van zelfantigeen(s) door APC’s (antigeen-presenterende cellen) en activering van autoreactieve T-cellen. T-lymfocyten spelen een centrale rol in het ziekteproces. De reumatoïde synoviale membraan is rijk aan MHC klasse-II, APC’s, en CD4+ T-cellen. Het is echter niet duidelijk of activatie van T-cellen plaatsvindt vóór binnenkomst in het weefsel, tijdens transendotheliale migratie, of in het synovium. APC’s hebben signalen van geactiveerde T-cellen nodig voor hun differentiatie en maturatie; dit stelt APC’s vervolgens in staat om nieuw aangekomen T-cellen op een specifieke of aspecifieke manier te activeren in de lokale ontsteking. Geactiveerde T-cellen bevorderen de ziekteprogressie door de secretie van pro-inflammatoire cytokines (in het bijzonder TNF-Alpha) van macrofagen en synoviale cellen te induceren op een contact-afhankelijke manier. Verschillende costimulatoire moleculen zijn betrokken bij APC-T-cel interacties, waaronder CD28/CD80-86 en CD40-CD40L. Sommige van deze moleculen zijn van cruciaal belang voor de initiatie van de immuunrespons (CD28/CD80/86), terwijl CD40-CD40L nodig is voor de versterking van de ontstekingsreactie. Vroege aanwijzingen van RA zijn zwelling en pijn van de proximale interfalangeale en metacarpophalangeale gewrichten. Later worden de grotere gewrichten aangetast, vooral die van de knie, de elleboog en de enkel. Grote aantallen geactiveerde leukocyten infiltreren in het synoviale membraan en veroorzaken hyperplasie en ontsteking, die in de meeste gevallen leiden tot progressieve vernietiging van kraakbeen en bot. Aangezien RA een systemische auto-immuunziekte is, kunnen andere delen/organen van het lichaam in een later stadium aangetast worden. Een voorbeeld hiervan is de vorming van reumatoïde noduli. Het begin van de ziekte komt typisch voor in de vierde en vijfde decennia van het leven. Zoals veel auto-immuunziekten komt RA vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (een verhouding van 3:1), wat een rol van de geslachtshormonen suggereert. Schildklierhormonen en andere neuro-endocriene hormonen kunnen ook van invloed zijn op RA, althans gedeeltelijk via acties op macrofagen. Er zijn ook aanwijzingen dat omgevingsfactoren, zoals infectieuze agentia, orale contraceptiva en roken, een rol kunnen spelen. Hoewel de mechanismen die bijdragen tot de pathogenese van RA onbekend zijn, is bij bepaalde etnische groepen een genetische predispositie vastgesteld. Deze genetische predispositie, evenals de activering en affiniteitsrijping van autoreactieve T-cellen en B-cellen die in het gewricht aanwezig zijn, wijst op een rol voor adaptieve immuniteit in de pathogenese van RA.