ABSTRACT: In de afgelopen twee decennia is een gestage toename van de frequentie van invasieve schimmelinfecties waargenomen, met name bij immunosuppressiepatiënten. Bij ontvangers van beenmergtransplantaties blijven Candida albicans en Aspergillus fumigatus de primaire verwekkers. In veel centra overheersen nu echter andere Candida-soorten dan C albicans, en veel gevallen van aspergillose zijn te wijten aan andere soorten dan A fumigatus. Bovendien beginnen tot nu toe niet-herkende en/of ongewone schimmelpathogenen de kop op te steken, waaronder Blastoschizomyces capitatus, Fusarium-soorten, Malassezia furfur en Trichosporon beigelii. Deze opportunistische schimmelpathogenen worden in verband gebracht met verschillende gelokaliseerde en verspreide klinische ziektebeelden en met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Deze gevestigde, invasieve mycosen, vooral bij ontvangers van beenmergtransplantaties, vormen de focus van deze bespreking.

De frequentie van invasieve schimmelinfecties blijft toenemen, zowel in de algemene bevolking als bij patiënten met immunosuppressie (beenmergtransplantatie-ontvangers, patiënten met ernstige en langdurige neutropenie). Verschillende factoren zijn verantwoordelijk voor deze toename van schimmelinfecties, waaronder een toenemend aantal patiënten met een verminderde afweer als gevolg van onderliggende ziekten en/of immunosuppressieve therapie. Het onvermogen om vele invasieve schimmelinfecties tijdig te diagnosticeren blijft een belangrijk probleem en er is nood aan verbeterde diagnostische methoden om een infectie vroegtijdig te kunnen opsporen. Ondanks de beschikbaarheid van nieuwe antischimmelmiddelen blijft de therapie suboptimaal en moet nog veel worden gedaan om de rol van gevestigde en nieuwe methoden voor de behandeling en preventie van infecties te bepalen.

Risicofactoren en infectiefrequentie

Verschillende risicofactoren zijn verantwoordelijk voor de verhoogde frequentie van invasieve schimmelinfecties (tabel 1). Bovendien kunnen meerdere risicofactoren bij eenzelfde patiënt aanwezig zijn, wat het risico nog verhoogt. De belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van een schimmelinfectie, vooral bij patiënten met hematologische maligniteiten (met of zonder BMT), is ernstige en langdurige neutropenie. Chronische graft-vs-host disease, immunosuppressieve therapie, meerdere kuren met breedspectrum antibiotica, de aanwezigheid van vasculaire toegangskatheters, parenterale voeding, kolonisatie op meerdere plaatsen en langdurig verblijf op een intensive care afdeling zijn allemaal geassocieerd met een verhoogde frequentie van invasieve schimmelinfectie. Tenslotte kan ook blootstelling aan de omgeving (bouwplaatsen van ziekenhuizen, vervuilde koel- en verwarmingssystemen) een belangrijke factor zijn. Preventiestrategieën omvatten daarom het gebruik van kamers met HEPA-filters (High Efficiency Particulate Air) om het risico van blootstelling aan omgevingsfactoren te verminderen.

Gegevens van het National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) systeem hebben het best de veranderende epidemiologie van nosocomiale infecties in Amerikaanse ziekenhuizen gedocumenteerd. Deze gegevens tonen aan dat het percentage nosocomiale schimmelinfecties varieert van 2,0 tot 3,8 infecties per 1.000 ziekenhuisontslagen van 1980 tot 1990, waarbij het aandeel van schimmelbloedbaaninfecties onder alle nosocomiale bloedbaaninfecties toeneemt van 5,4% tot 9,9%.

De meest opvallende stijgingen deden zich voor bij chirurgische diensten (124%) en medische diensten (73%), en het percentage nosocomiale candidemie steeg met ongeveer 500% in grote academische ziekenhuizen, en met 219% en 370% in kleine academische ziekenhuizen en grote niet-onderwijzende ziekenhuizen, respectievelijk. Het is van belang erop te wijzen dat uit de onlangs gerapporteerde SCOPE-gegevens (Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance) van 49 ziekenhuizen in de VS blijkt dat Candida-bloedbaaninfecties bijna even vaak in het algemene ziekenhuis voorkwamen (43%) als op de intensive care-afdeling (ICU) (57%). In dit onderzoek waren Candida-soorten de vierde meest voorkomende bloedbaanpathogeen, goed voor 7,6% van de infecties, waarbij dergelijke infecties werden geassocieerd met een ruw sterftecijfer van 40%.

Spectrum van infectie

De meest voorkomende gistinfectie in de BMT-setting (en bij andere neutropene patiënten) is candidiasis. Vóór het gebruik van fluconazol profylaxe, was de incidentie van invasieve candidale infectie tussen 10% en 20%, en de meest voorkomende soort was C albicans. Dit is aanzienlijk gedaald sinds fluconazol (Diflucan), en meer recentelijk itraconazol (Sporanox), wordt gebruikt voor profylaxe. Vele studies hebben de veranderende epidemiologie van Candida-infecties gedocumenteerd met dalende isolatiepercentages voor C albicans, en stijgende isolatiepercentages voor andere Candida-soorten.

In een studie van 491 episodes van hematogene candidiasis van het M.D. Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas, werd 42% van de gevallen veroorzaakt door C albicans, 18% door C tropicalis, 17% door C parapsilosis, 11% door C glabrata, en de rest door andere Candida-soorten. Het ruime gebruik van fluconazol leek een belangrijke rol te spelen in deze waargenomen verschuiving. Een recenter onderzoek van dezelfde instelling naar de verdeling van Candida-soorten bij pediatrische patiënten met candidemie bracht echter hetzelfde patroon aan het licht (Tabel 2). Deze patiënten krijgen geen fluconazolprofylaxe, zijn ondergebracht op een aparte afdeling en worden verpleegd door personeel dat speciaal voor de pediatrische afdeling is bestemd. Hoewel antimycoticaprofylaxe, met name met fluconazol, en nosocomiale overdracht hebben bijgedragen aan de veranderende epidemiologie van de infectie, blijkt uit deze gegevens dat ook andere factoren een rol kunnen spelen.

Ook al is A fumigatus de belangrijkste Aspergillus-soort, Aterreus en andere Aspergillus-soorten lijken steeds vaker voor te komen.Andere minder vaak voorkomende schimmels, waaronder Fusarium-soorten, de Zygomyceten, Bipolaris en andere dematiaceuze schimmels, en de gist Trichosporon beigelii, worden steeds vaker aangetroffen. De endemische mycosen (histoplasmose,blastomycose, cryptococcose, coccidioidose, enz.) worden sporadisch gezien bij immuungecompromitteerde patiënten.

Karakteristieken van Candida-infectie

Het klinische spectrum van candidiasis bestaat uit lokale en systemische infecties. Lokale infecties omvatten mucocutane candidiasis (spruw, rectalcandidiasis), oesofagitis, epiglottitis, en urineweginfectie. Bij systemische infecties is acute (hematogene) verspreiding het voornaamste probleem waarmee men in de BMT-situatie wordt geconfronteerd. Chronische systemische (hepatosplenische) candidiasis nu niet vaak meer waargenomen in veel instellingen met het wijdverbreide gebruik van fluconazol in profylaxe en behandeling.

Het is nu duidelijk dat wat ooit werd beschouwd als voorbijgaande of goedaardige candidemie, positieve kweek voor Candida maar geen klinische indicatie van infectie (normale temperatuur, en klinische stabiliteit met geen cutane of andere laesies op afstand of Candida op andere plaatsen) moet worden beschouwd als noch voorbijgaand noch goedaardig. De kans op verspreiding van de infectie bij neutropene patiënten is in dergelijke gevallen zeer groot, met een toerekenbare sterfte van 35% tot 40%; veel patiënten die werden gelabeld met voorbijgaande/benigne candidemie keerden na ontslag terug met infecties op afstand zoals lever- of miltaandoeningen, endophthalmitis, en osteomyelitis. Patiënten met candidemie moeten vaak een katheter laten verwijderen en hebben allemaal antimycotica nodig.

Onderzoekers van het M.D. Anderson Cancer Center hebben op basis van histopathologische bevindingen een onderscheid gemaakt tussen acute hematogene candidiasis en het syndroom van chronische systemische candidiasis. Het darmkanaal is de meest waarschijnlijke plaats van verspreiding bij acute hematogene candidiasis, en de meest betrokken organen zijn de nieren, lever, milt, pancreas, ogen, huid en skeletspieren. Histopathologisch onderzoek heeft uitgewezen dat macro-abces- of microabcesvorming kenmerkend is voor hematogene candidiasis bij neutropene patiënten. Bloedkweken zijn positief bij ongeveer 50% van de patiënten; de specifieke diagnose kan in sommige gevallen worden gesteld op basis van een biopsie.

Histopathologisch onderzoek van lever- en miltlaesies bij chronische systemische candidiasis heeft daarentegen uitgewezen dat de gastheerreactie granuloomvorming is, en niet abcesvorming. Hoewel de ziekte bij chronische systemische candidiasis kan worden verworven tijdens de neutropenie, zijn de verschijnselen, waaronder koorts, verhoogde alkalische fosfatase en radiografische bevindingen, veel meer uitgesproken zodra herstel van de neutropenie heeft plaatsgevonden. Zoals eerder gesuggereerd, kan chronische systemische candidiasis nu van voornamelijk historische betekenis zijn; in gevallen waarin het voorkomt, is de mogelijkheid om langdurige behandeling te bieden na het verdwijnen van neutropenie geassocieerd met hoge respons.

Een van de belangrijkste problemen bij de behandeling van Candida-infecties bij neutropene patiënten is wat men de diagnostische paradoxie heeft genoemd: ongeveer 50% van de patiënten met gedissemineerde candidiasis heeft geen positieve bloedkweken, terwijl positieve kweken van zelfs meerdere plaatsen (b.v. sputum, ontlasting, urine) misschien niet nauwkeurig weefselinvasie weerspiegelen of systemische ziekte vertegenwoordigen. Radiografische beeldvorming is nuttig, maar positieve bevindingen treden gewoonlijk pas op wanneer de ziekte al ver gevorderd is. Betere diagnostische technieken zijn nodig om de vroege opsporing van candidiasis te verbeteren.

Karakteristieken van Aspergillus Infectie

De toegenomen frequentie van aspergillose is waarschijnlijk geassocieerd met een toename van het aantal immuungecompromitteerde patiënten, toenemende herkenning van de ziekte bij patiënten met AIDS, en agressiever gebruik van antineoplastische therapieën ontworpen om een maximaal antitumor effect te produceren. In de transplantatiesetting is de toename gedeeltelijk geassocieerd met verruimde indicaties voor transplantatie. De frequentie van aspergillose verschilt per instituut; in het M.D. Anderson Cancer Center is de incidentie van aspergillose onder BMT-patiënten ongeveer 10% tot 15% per jaar.

Gelokaliseerde infectie omvat primaire cutane infectie, sinusitis, tracheobronchitis, en aspergilloma. Invasieve infecties omvatten pulmonale aspergillose, sino-orbitale aspergillose, en gedissemineerde infectie, inclusief cerebrale aspergillose. Primaire cutane aspergillose kan optreden op intraveneuze katheterinbrengplaatsen of in associatie met klevende cutane verbanden.Lokale infectie wordt gekenmerkt door progressie van lokale pijn naar erytheem en zwarte escharvorming; histologie toont invasie van lokale bloedvaten leidend tot avasculaire necrose (infarct). Behandeling met chirurgisch debridement en antischimmeltherapie kan leiden tot een betere respons dan die van andere vormen van aspergillose.

De paranasale sinussen zijn een primair centrum van Aspergillus, en een frequente plaats van infectie bij patiënten met langdurige neutropenie. Patiënten die gedissemineerde aspergillose ontwikkelen vertonen vaak een focus in de sinussen. Lokale infectie kan koorts, epistaxis, neusuitvloeiing en sinuspijn veroorzaken en kan resulteren in orbitale, cerebrale, pulmonale of gedissemineerde ziekte. Plainradiografieën zijn relatief ongevoelig voor het opsporen van infecties. Computertomografie (CT) scans tonen opacificatie, vocht collectie, en, in meer gevorderde infectie, bot erosie.

Invasieve pulmonale aspergillose is de ziekte entiteit die het vaakst wordt aangetroffen in BMT-patiënten. Klinische verschijnselen van een dergelijke infectie zijn onder meer koorts, dyspnoe en tachypnoe en pijn op de borst, die pleuritisch kan zijn; hemoptoë en hypoxemie worden af en toe waargenomen, en een pleurale wrijfwrijving kan aanwezig zijn. Hoewel de radiografische bevindingen tijdens de vroege infectie minimaal zijn, zijn verschillende bevindingen op gewone röntgenfoto’s en CT-scans kenmerkend voor de infectie. Deze bevindingen omvatten pleurale wigvormige laesies, nodulaire dichtheden, halo-teken en cavitaire laesies met een luchtsikkel-teken, en diffuse bilaterale infiltraten; pleurale effusie is ongewoon maar kan hemorragisch zijn wanneer aanwezig. Bloedkweken bij patiënten met invasieve aspergillose zijn bijna altijd negatief; in onze instelling levert minder dan 1% tot 2% van de patiënten met gedissemineerde aspergillose positieve bloedkweken op, vergeleken met ongeveer 60% tot 70% van de patiënten met gedissemineerde Fusarium-infectie. De reden voor deze variabiliteit wordt slecht begrepen.

Emerging van schimmelpathogenen

Trichosporon beigelii veroorzaakt gelokaliseerde en gedissemineerde ziekte, meestal bij patiënten met leukemie en langdurige neutropenie. Het spectrum van de infectie is vergelijkbaar met dat van Candida species, en de toe te schrijven mortaliteit is ongeveer 60% tot 70%. De behandeling van trichosporose is niet optimaal omdat de polyenen geen consistente activiteit hebben tegen deze organismen. Azole antischimmelmiddelen lijken een betere activiteit te hebben.

Blastoschizomyces capitatus (voorheen Trichosporon capitatum of Geotrichumcapitatum) is een andere gistvorm die erkend is als veroorzaker van gedissemineerde ziekte bij neutropene patiënten.

Onder de schimmels zijn Fusarium-soorten naar voren gekomen als belangrijke ziekteverwekkers bijneutropene patiënten en BMT-ontvangers met chronische GVHD. Fusarium solani is de meest voorkomende soort en veroorzaakt vaak invasieve ziekte op meerdere plaatsen zoals de paranasale sinussen, longen, huid en weke delen, spieren, botten, nieren, lever, milt, en het centrale zenuwstelsel. De verschijnselen zijn vaak niet te onderscheiden van aspergillose, met uitzondering van een veel hogere frequentie van cutane laesies en positieve bloedkweken (75%) bij fusariosis.Er is geen standaard of zeer effectieve therapie voor fusariosis. Er is geen standaard of zeer effectieve therapie voor fusariosis. Omkering van het oorspronkelijke immunologische tekort (neutropenie, etc), verbetert de genezingskansen.

Samenvatting

De incidentie van invasieve schimmelinfectie blijft toenemen en heeft een enorm effect op de algemene overleving van neutropene en andere immuungecompromitteerde patiënten. Methoden voor vroege opsporing, voordat invasieve ziekte en/of verspreiding optreedt, zijn van vitaal belang omdat de respons op de huidige therapeutische methoden suboptimaal is. De opkomst van nieuwere en meer persistente schimmelpathogenen is een groot probleem. De ontwikkeling van nieuwe antischimmelmiddelen (nieuwere azolen, echinocandines) en nieuwere formuleringen van standaard middelen (lipide formuleringen van amphotericine B en nystatine; intraveneuze itraconazol) geven clinici nieuwere opties, maar er moet nog veel werk worden verzet om deze middelen te evalueren en hun rol in de totale behandeling van schimmelinfecties vast te stellen. Infectiepreventie en modaliteiten om de onderliggende immunologische deficiëntie(s) om te keren of de immuunrespons te versterken, moeten een grotere rol spelen dan ze momenteel doen in deze moeilijke klinische setting.

1. Dismukes WE: Gevestigde en opkomende invasieve mycosen. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35-S41, 1998.

2. Perfect JR, Schell WA: The new fungal opportunists are coming. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomial bloodstream infectionsin United States hospitals: A 3-year analysis. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Fungal infections in bone marrow transplant patients. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et al: The changing face ofcandidemia: Emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance.Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.

8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia(abstract 47). Brussel, 15-18 december 1999.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Hepatosplenic candidiasis: amanifestation of chronic disseminated candidiasis. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Cutane Rhizopus en Aspergillusinfecties bij vijf kankerpatiënten. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Primaire cutane aspergillose: An emerging infection amongimmunocompromised patients. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Trichosporon beigelii infectie: Areview. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trichosporinosis. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: Anemerging cause of invasive fungal disease in leukemic patients. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: The emerging role of Fusariuminfections in patients with cancer. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.