Perifere en centrale mechanismen van pijn in de regio van avulsie

Het is bekend dat laesies van de substantia gelatinosa en Lissauer Tract (LT) geassocieerd zijn met het optreden van pijn in gevallen van BPA . De achterste hoorn van het ruggenmerg (PHSC) en LT zijn de eerste integratie centra van de primaire sensorische afferenten in de neuroaxis . De LT bevindt zich op de top van het PHSC en zijn vezels zijn in de lengterichting van het ruggenmerg verdeeld. Ongeveer een derde van de vezels zijn primaire afferenten die rostraal of caudaal naar een of meer spinale segmenten projecteren . De andere vezels ontspringen in het PHSC zelf. Zowel de mediale als de laterale zijde van de LT bevatten propriospinale vezels, maar alleen de mediale component is geassocieerd met nociceptieve transmissie.

Het lijkt erop dat zowel de mediale als de laterale componenten van de LT een belangrijke rol spelen in het moduleren van een normale overlapping van receptieve velden van verschillende dorsale wortels. Aangezien de laterale LT een remmend effect heeft, leidt de laesie ervan tot een netto facilitatie van de lokale neuronen die uitbreiding van de receptieve velden veroorzaakt, voornamelijk na de derde dag van de laesie. De omkering van de symptomen na injecties van strychnine in deze beschadigde gebieden is een bewijs dat dit mechanisme waarschijnlijk post-synaptisch is. Ook is aangetoond dat avulsies leiden tot laesies van het mediale aspect van de LT. Bij apen leidde avulsie tot atrofie van het mediale aspect van de substantia gelatinosa ter hoogte van de laesie en contractie van het betreffende dermatoom. Bij katten leidde avulsie ook tot een meer uitgesproken letsel van het mediale aspect van de LT en de laterale dorsale kolom, met daaropvolgende gliose van de substantia gelatinosa, hetgeen leidde tot veranderingen van het sensorische en het receptieve veld na letsel die dichter bij een werkelijke ruggenmergletsel lagen dan bij rhizotomie . Afgezien van deze structuren, waren avulsies gerelateerd aan dorsolaterale fasciculus letsels en langdurige vermindering van gemyeliniseerde vezels in de PHSC . Er zijn aanwijzingen dat hyperactieve PHSC neuronen, onder invloed van gedesinhibeerde laterale LT, grotendeels verantwoordelijk zijn voor de pijn in gevallen van wortel avulsie waar er een verlies is van de primaire afferente vezels . Een verdere ondersteuning van dit idee is dat laesies aan de LT en PHSC na Lissauer’s tractotomie (Dorsal Root Entry Zone procedure: “DREZ-tomy”) leiden tot significante pijnverlichting in gevallen van BPA. Bij dieren wordt het autotomie gedrag (ongemak gedrag) ook opgeheven na laesie van zowel LT als PHSC . Dieren die uitsluitend worden behandeld met sensorische ganglionectomie vertonen meer autotomie-gedrag dan dieren die ganglionectomie en LT + PHSC, of zelfs alleen LT-laesie ondergaan.

Naast hyperactiviteit omvatten enkele van de pathologische veranderingen die na avulsie zijn vastgesteld spontane neuronale activiteit en vergroting van de receptieve velden van een specifieke subgroep van PHSC neuronale populatie – bijvoorbeeld die welke zich in laminae IV tot VI bevinden. Het is bekend dat de avulsie van gemyeliniseerde vezels schade veroorzaakt aan de pericornale laag en de substantia gelatinosa vezels, waar presynaptische inhibitie van primaire afferenten optreedt. In gevallen van plexus avulsies zou beschadiging van de PHSC interneuronen en de door Melzack en Wall voorgestelde pijnpoort mechanismen kunnen optreden, wat resulteert in uitbreiding van spontane neuronale activiteit langs het ruggenmerg en vergemakkelijking van de activiteit van neuronen die aanleiding geven tot het reticulospinale tractus. Neuronen die hun primaire afferenten in de laminae IV tot VI van het PHSC hebben verloren, beginnen, althans gedeeltelijk, te reageren op prikkels die worden overgebracht door de overlevende intacte afferente zenuwvezels en ontwikkelen nieuwe receptieve velden die de plaats innemen van de reeds bestaande. Een langdurige uitbreiding van de receptieve velden van neuronen in de PHSC treedt op, hetgeen wordt toegeschreven aan de anatomische betrokkenheid van rostrocaudale tractvezels die onderdrukkende of remmende supraspinale neuronen vertegenwoordigen (dorsale ventromediale medulla descending vezels) en het daaruit voortvloeiende verlies van remmende controle . Katten die een plexus avulsie ondergingen, vertoonden een duidelijke vermindering van SP in de oppervlakkige (I, II) en diepere (V) lamina, terwijl somatostatine verlaagd was in lamina II. Deze veranderingen werden gevolgd door een daling van de enkefaline concentratie in lamina I, II en V. Er werd verondersteld dat enkefalinerge neuronen remmende effecten zouden hebben op lamina I en II neuronen (pre-synaptische remming) en op lamina V neuronen die naar de thalamus projecteren (post-synaptische remming). De depletie van somatostatine interneuronen in lamina II en V zou ook bijdragen tot dit verlies aan inhibitie. Tegelijkertijd kan denervatie-overgevoeligheid ten gevolge van verlies van SP neuronen zowel in de oppervlakkige (I, II) als in de diepere (V) laminae optreden. Er werd verondersteld dat DREZ-tomie de lamina I grondig V zou vernietigen en deze abnormale hyperactiviteit zou beëindigen.

Vergeleken met ligatie en pletten van neuropathische pijnmodellen, werd ook aangetoond dat BPA een langer aanhoudende mechanische hyperalgesie en koude allodynie veroorzaakte, die bilateraal aanwezig waren, en niet beperkt tot het lichaamsgebied dat door de beschadigde cervicale wortels werd bevoorraad. Dit is bewijs voor een centraal, ruggenmergletsel-gerelateerd fenomeen veroorzaakt door avulsie, dat verantwoordelijk is voor meer positieve pijngerelateerde tekens en sensorische veranderingen in lichaamsgebieden die niet verklaard konden worden door een eenvoudig perifeer mechanisme of CS. In feite toonde een microrecording studie aan dat het neuronale ontladingsgedrag van de achterste hoorn bij patiënten met recidiverende pijn ten gevolge van BPA dichter bij die lagen die gezien werden bij patiënten met ruggenmergletsels en spasticiteit . Bovendien werd aangetoond dat er meer neuronale hyperactiviteit was bij patiënten met BPA dan bij patiënten met andere perifere zenuwletsels of spasticiteit . Katten beginnen autotomie te vertonen, gemanifesteerd door de zelfverminking van de huid in de dermationele velden van de distale extremiteit die geassocieerd is met het gebied van deafferentatie, binnen enkele uren na wortel avulsie. Af en toe krabden zij ook de intacte contralaterale ledemaat, wat betekent dat de plexus avulsie bilateraal abnormale gewaarwordingen genereerde.

Bovendien lijken de trigger zones waargenomen bij patiënten met wortel avulsie te wijten te zijn aan de langdurige toename van excitatoire activiteit die zijn oorsprong vond in gebieden met normale innervatie en die ver verwijderd waren van de deafferentatie velden. Het is waarschijnlijk dat de betrokkenheid van de LT en een meer significante degeneratie waargenomen in de PHSC diepe laminae de verschillen rechtvaardigen die zijn waargenomen tussen wortel avulsie of rhizotomie in diermodellen. In een andere studie, uitgevoerd bij katten, was er hyperactiviteit en uitbreiding van de receptieve velden in neuronen gelegen in lamina V van de PHSC bij dieren, die rhizotomie of wortel avulsie ondergingen. Bij rhizotomie bleef de hyperactiviteit in de lamina V en in de oppervlakkige laminae van het PHSC enkele maanden bestaan, terwijl bij wortelvernietiging de neuronen van de oppervlakkige laminae relatief rustig bleven en in de lamina V drie weken na de ingreep een regelmatige activiteit met hoge frequentie begon. Neuronale hyperactiviteit werd meer waargenomen in de PHSC aan de aangedane zijde (door rhizotomie of wortel avulsie) dan aan de contralaterale zijde . Dit betekent dat, in gevallen van wortel avulsie, de stimuli gelokaliseerd in niet-aangrenzende ipsilaterale gebieden op het getroffen lidmaat de neuronen gelokaliseerd aan de oppervlakte van de ruggenmerg segmenten, die geleden hebben onder deafferentatie, sterk faciliteren. Deze segmenten ondergaan een toename van de receptieve velden, synaptische reorganisatie en biochemische en cellulaire veranderingen die al dan niet stabiel blijven.

De permanente neuronale hyperactiviteit waargenomen in de PHSC in gevallen van perifere neuropathie kan te wijten zijn aan het behoud en de persistentie van de verbinding tussen de sensorische ganglia en de neuronen van het CZS, een conditie die neuronale activering door ganglionische ectopische potentialen mogelijk maakt. Het suggereert dat er in BPA een gebrek aan inhibitie is vanwege de aantasting van rostrocaudale neuronale inhibitie in het CZS, veroorzaakt door avulsie maar niet door andere perifere neuropathieën . Moleculaire studies (immunohistochemie en in situ hybridisatie) ondersteunen dit idee verder. Aangetoond is dat vroege genen zoals c-Jun en groei-gerelateerde eiwitten zoals GAP-43 worden opgehoogd wanneer axotomie distaal van de achterwortelganglia plaatsvindt. Anderzijds, wanneer een beschadiging proximaal optreedt, zoals in het geval van BPA, gebeurt het omgekeerde, en wordt geen up-regulatie van deze genen teweeggebracht. Dit ondersteunt verder het belang van centrale schade met een slechte regeneratieve respons in vergelijking met distale letsels in de ontwikkeling van autotomie. Deze gegevens ondersteunen de aanwezigheid van fenotypische patronen gezien na centrale letsels van afferente sensorische neuronen en niet alleen de functionele veranderingen die verwacht worden centraal op te treden als gevolg van perifere deafferentatie. Zoals uitgelegd, omvatten deze fenotypische patronen minder collaterale kieming en slechtere regeneratieve respons in vergelijking met die waargenomen bij laesies distaal van de DRG.

De bovenstaande gegevens suggereren dat avulsie leidt tot moleculaire, anatomische, biochemische, sensorische en neurofysiologische veranderingen die verschillen van eenvoudige rhizotomie, en centrale laesies aan het ruggenmerg omvatten, ten minste tot aan het mediale aspect van de LT. Zoals we besproken hebben, treden secundaire centrale plastische veranderingen op na sensorische deafferentatie naar het CZS en fenomenen zoals centrale sensitisatie is algemeen bekend en zou receptieve veldveranderingen en sensorische drempelwijzigingen kunnen verklaren. Zenuwwortelavulsies vertonen echter nog steeds bijzonderheden, waaronder de anatomische loskoppeling van de sensorische ganglia en de beschadiging van ruggenmergstructuren, die waarschijnlijk de oorzaak zijn van hun unieke klinische presentatie. BPA wordt geassocieerd met een veel hogere incidentie van neuropathische pijn in vergelijking met andere perifere neuropathieën zoals diabetische polyneuropathie (11-26%) en CNS aandoeningen zoals beroerte (8%) en multiple sclerose (55%) . Bovendien presenteert het zeer refractaire pijn.

Corticale mechanismen van pijn

Sommige patiënten die lijden aan plexus avulsie nemen pijnlijke symptomen en bewegingssensaties waar in het getroffen ledemaat. Dit fenomeen wordt fantoompijn (Phantom Limb Pain, PLP) genoemd en komt voor bij 54-85% van de geamputeerden. Fantoom ledematen worden niet alleen waargenomen na amputatie, maar ook na zenuw avulsie (39,3% na BPA) , ruggenmerg letsel en bij ongeveer 20% van de kinderen met congenitale ledemaat aplasie . De zelf-representatie van het fantoom ledemaat kan lijken op het gezonde lid of nabootsen beelden van het ledemaat zelf met zijn vorige ziekte . Deze verschijnselen worden geïnterpreteerd als de reorganisatie van de corticale structuren die verband houden met de regio’s die de avulsie of amputatie ondergingen. Deze corticale gebieden lijken een invasie te ondergaan van aangrenzende representatiegebieden zoals datgene dat verantwoordelijk is voor tonggevoeligheid. Interessant is dat PLP frequent voorkomt na amputatie van ledematen en BPA, maar zeldzaam is na letsels die anatomisch beperkt zijn tot perifere zenuwen, zoals polyneuropathie of zenuwwortelverwondingen die niet geassocieerd zijn met avulsie.

Anatomische en klinische bevindingen zijn naar voren gebracht om PLP-mechanismen te koppelen aan letsels in het perifere zenuwstelsel, zoals de vorming van neuroma en de aanwezigheid van zweten en vasoconstrictie bij het begin of tijdens de pijnlijke symptomen (autonome zenuwstelsel manifestaties). Bovendien dragen de aanwezigheid van mechanische, chemische en elektrische irritatie in de stomp en de verbetering die wordt waargenomen na verdovingszenuwblokkades proximaal aan de stomp met langdurige pijnverlichting ook bij tot dit idee. Aan de andere kant zijn er aanwijzingen tegen de perifere theorie, die suggereren dat centrale mechanismen een belangrijkere rol spelen in BPA-gerelateerde PLP: het gebrek aan pijnverbetering na rhizotomie en/of verdovingsblokkade van het autonome systeem; het gebrek aan dermatoomverdeling van de pijn en de zeldzaamheid van PLP bij kinderen jonger dan zes jaar oud . Ook andere bewijzen versterken de bijdrage van het CZS aan de symptomen van PLP, zoals het langdurige aspect van deze ziekte, de verspreiding van de pijn van het oorspronkelijke fantoomgebied naar andere voorheen gezonde gebieden in het lichaam en de remming van de pijn na de therapeutische stimulatie van de structuren van het CZS .

Neuroplasticiteit betreft het gehele zenuwstelsel, in het bijzonder de cerebrale cortex, die uiterst belangrijk is in gevallen van BPA . Er is een constante neuroplasticiteit en herschikking van corticale representatiekaarten in corticale en subcorticale gebieden. Gebieden die lijden aan deafferentatie ondergaan gewoonlijk corticale en subcorticale veranderingen, die zowel onmiddellijk na het letsel optreden of zich in de loop van de tijd geleidelijk ontwikkelen. Deze gebieden lijden meestal onder vermindering van de corticale representatie, terwijl de aangrenzende gebieden die hun afferente input stimuli behouden hun respectievelijke receptieve velden vergroten. Merzenich stelde bijvoorbeeld vast dat, na doorsnijding van de nervus medianus bij uilen- en doodshoofdaapjes, de corticale representatie van het dorsum van de radiale hand en van de vingers 1, 2 en 3, gekoppeld aan de representatie van het ulnaire grenzende glacieuze huidoppervlak zich uitbreidde naar corticale gebieden die voordien het huidoppervlak vertegenwoordigden dat door de nervus medianus werd doorboord, en die tot zwijgen werden gebracht na zenuwdoorsnijding. Melzack stelde dat abnormale activiteit van neuronale hersencircuits verband hield met fantoomsensaties van ledematen. Studies die gebruik maakten van transcraniële magnetische stimulatie rapporteerden dat spieren in de buurt van de amputatiestomp hogere amplitude motorische opwekkingspotentialen vertoonden dan homologe spieren in de contralaterale intacte zijde. Bovendien was er een verhoogde bloedstroom in de temporale, pariëtale en frontale gebieden van de hersenen van de patiënten die leden aan een ernstige PLP-crisis. Deze bevindingen ondersteunen de conclusie dat er een verband bestaat tussen de mate van corticale reorganisatie en de omvang van PLP. Er zijn aanwijzingen dat PLP verband houdt met een genetische predispositie in combinatie met eerdere blootstelling aan pijnlijke sensaties in de omgeving. Een goed voorbeeld hiervan is de extreem lage frequentie van PLP bij kinderen met agenese van ledematen en het feit dat de helft van de kinderen die voor hun zesde jaar een amputatie hadden ondergaan, fantoomsensaties hadden. Ander belangrijk bewijs suggereert dat pijnlijke ervaringen in het verleden in het getroffen lidmaat het individu predisponeert om PLP te ontwikkelen na een amputatie. Pijn vóór de amputatie is in verband gebracht met een verhoogd risico op PLP. Dit geldt vooral voor de pediatrische populatie en voor vasculaire geamputeerden. De relatie tussen pre-amputatiepijn en PLP is echter niet lineair en blijft mogelijk niet aanwezig wanneer patiënten gedurende langere tijd worden gevolgd.

Falconer beschreef dat fantoompijn in de ledematen niet significant verbetert na operaties in het perifere zenuwstelsel (rhizotomie), terwijl dit wel het geval is na centrale procedures (cordotomie en DREZ). In tegenstelling tot rhizotomie gebruiken neurochirurgen bij de DREZ-operatie de sulcus posterolateralis als oriëntatiepunt om toegang te krijgen tot de wortelingangszones en voeren zij radiofrequente laesies uit in de lengterichting, enkele segmenten boven en onder het avulsed gebied. Anderzijds, voor de cordotomie procedure, wordt de elektrode geplaatst anterior van de dentate ligament waar ligt de spinothalamus tractus . Interessant is dat de DREZtomie heeft gezorgd voor een aanzienlijke verbetering op lange termijn van fantoom ledematen en BPA gerelateerde pijnen . Bovendien, bij patiënten die leden aan brachiale plexus avulsies (BPA) gerelateerd aan traumatische amputatie, was er een aanhoudende verbetering van 70% in de pijnintensiteit bij 66,7% van de patiënten die een DREZ operatie ondergingen. Vergelijkbare resultaten werden gevonden na dezelfde procedure bij BPA patiënten die een amputatie van een ledemaat ondergingen om refractaire pijn te verlichten, wat suggereert dat positieve resultaten na Lissauer tratotomie onafhankelijk waren van het tijdstip waarop amputatie plaatsvond. De effecten van de DREZ operatie berusten op de eliminatie van hyperactieve neuronen in de PHSC . Sommige auteurs stellen dat, met betrekking tot BPA pijn fenotype clusters, paroxysmale pijn meer geassocieerd is met hyperactieve neuronen in de PHSC en continue pijn met name betrekking heeft op supraspinale structuren . Dit is mogelijk de reden waarom DREZtomie effectiever blijkt te zijn tegen paroxysmale pijn dan tegen continue pijn na BPA . Daarentegen heeft elektrische stimulatie van de motorische cortex (met epidurale elektroden op de precentrale gyrus) betere resultaten laten zien voor continue BPA pijn mogelijk omdat het supraspinale structuren moduleert en zijn afnemende remmende effecten op de resterende PHSC cellen na de avulsie . Het lijkt er dus op dat BPA-patiënten meer baat hebben bij procedures die gericht zijn op structuren in de PHSC en andere CZS-structuren dan bij perifere procedures, vooral wanneer er aanwijzingen zijn voor geassocieerde PLP . Dit is een verdere ondersteuning voor het idee dat BPA patiënten een meer complex en refractair pijnsyndroom hebben in vergelijking met strikt perifere neuropathieën, en dat andere centrale mechanismen dan centrale sensitisatie waarschijnlijk een rol spelen in het ontstaan en in stand houden ervan.

Wat betreft de farmacologische therapieën, is er een gebrek aan evidence-based behandeling voor NeP in BPA, zoals het geval is voor posttraumatische neuropathieën. Een recente meta-analyse meldde geen duidelijk voordeel bij het gebruik van antidepressiva, anticonvulsiva en enige andere geneesmiddelenklasse (NMDA-remmer, cannabinoïden). Alleen opioïden vertoonden enig positief (zwak) effect, met een number needed to treat variërend van 2,7 tot 36 .

Samenvatting

Pijn is een veel voorkomend symptoom na BPI, dat 71% tot 78% van de patiënten treft. In de meeste van deze gevallen (67%) is de pijn overwegend neuropathisch. Echter, wanneer patiënten met alleen BPA worden geanalyseerd, is de pijn onheilspellend en zeer refractair voor de gebruikelijke behandelingen. Het is waarschijnlijk dat BPA voornamelijk de CNS structuren beïnvloedt die invloeden kunnen ondervinden van het PNS, waardoor een gemengd neuropathisch pijnsyndroom ontstaat met belangrijke centrale componenten.

BPA leidt tot specifieke pathologische veranderingen die verschillen van veranderingen waargenomen bij rhizotomie en andere strikt “perifere” neuropathieën. Afwijkingen compromitteren een deel van het ruggenmerg (LT, PHSC, en mogelijk een deel van de dorsolaterale fasciculus) wat leidt tot een initiële afname van de activiteit van oppervlakkige neuronen en de substantia gelatinosa, gevolgd door een laat begin van verhoogde hoogfrequente activiteit in diepere lagen van de PHSC (lamina V). Afwijkingen omvatten ook ectopische neuronale activiteit en centrale sensitisatie. Klinisch kunnen patiënten zich presenteren met ernstige brandende paroxysmale pijn, vaak gelokaliseerd in gebieden buiten de betrokken zenuwwortels, en gewoonlijk geassocieerd met PLP, die kan optreden na letsels aan het CZS. Deze veranderingen suggereren dat bij BPA patiënten laesies zowel centrale als perifere neurale componenten aantasten, wat leidt tot een gemengd neuropathisch pijnsyndroom, hetgeen een verklaring zou kunnen zijn voor sommige van de kenmerken.

BPA pijn is grotendeels refractair aan de gebruikelijke farmacologische behandelingen en wordt vaak beheerd door neuromodulatie en neuroablatieve technieken met wisselend succes. Een breder begrip van de mechanismen, specifiek rekening houdend met de eigenaardigheid van de pijnsyndromen betreffende de geassocieerde centrale laesies, zal de weg vrijmaken voor een meer accurate behandeling van BPA patiënten.