Nebivolol (Nebilet) bij chronisch hartfalen

Nebivolol is een selectieve bèta1-receptorantagonist. Het is werkzaam bij chronisch hartfalen wanneer het wordt gebruikt als aanvulling op ACE-remmers (of angiotensine II-receptorantagonisten) en/of diuretica.2-6 Nebivolol is ook goedgekeurd voor hypertensie, maar is voor deze indicatie niet in de PBS-lijst opgenomen.

Nebivolol is al meer dan 10 jaar in Europa verkrijgbaar voor de behandeling van hypertensie, en ongeveer 2 jaar voor de behandeling van hartfalen. In de VS is het sinds 2 jaar beschikbaar voor de behandeling van hypertensie. Het adviespanel van de Amerikaanse Food and Drug Administration stemde onlangs tegen goedkeuring om nebivolol voor hartfalen in de VS te registreren op grond van onvoldoende bewijs voor de effectiviteit.7,8

Het bewijs voor functionele verbetering bij hartfalen is vergelijkbaar met dat van andere bètablokkers, maar nebivolol heeft minder robuust bewijs voor overlevingsvoordeel. Hoewel het onderzoek naar patiëntrelevante uitkomsten met nebivolol werd uitgevoerd in een oudere populatie dan andere bètablokkeronderzoeken, is er geen bewijs dat nebivolol in enige leeftijdsgroep effectiever is dan andere bètablokkers die bij hartfalen worden gebruikt

Nebivolol is een alternatief voor andere bètablokkers die bij hartfalen worden gebruikt, maar heeft minder robuust bewijs voor overlevingsvoordeel

Klinische studies suggereren dat nebivolol een vergelijkbaar effect heeft op surrogaatuitkomsten bij hartfalen als bisoprolol, carvedilol, of metoprolol. Nebivolol geeft verbeteringen in functionele capaciteit (LVEF %-verbetering en gelopen afstand over 6 minuten) en symptoomernst (verbetering in New York Heart Association-klasse) die vergelijkbaar zijn met die van carvedilol, zonder grote verschillen in de bijwerkingenprofielen van de twee geneesmiddelen. 2

Het bewijs voor het effect van nebivolol op het aantal ziekenhuisopnames of sterfgevallen bij mensen met hartfalen is echter minder sterk dan dat voor andere bètablokkers. In het enige onderzoek naar de effecten op morbiditeit en overleving (SENIORS) verlaagde nebivolol marginaal het risico op een samengestelde uitkomst van overlijden of cardiovasculaire ziekenhuisopname, vergeleken met placebo. Maar in tegenstelling tot vergelijkbare onderzoeken met andere bètablokkers had nebivolol geen effect op het sterftecijfer alleen of op het percentage cardiovasculaire ziekenhuisopnamen alleen.5In geen enkel onderzoek zijn de morbiditeits- en mortaliteitsresultaten bij hartfalen tussen nebivolol en andere bètablokkers rechtstreeks vergeleken.

Het afwegen van de voordelen van nebivolol tegen die van andere bètablokkers wordt bemoeilijkt door verschillen in studiepopulaties

De populatie die in het grote onderzoek naar nebivolol werd bestudeerd, was bedoeld om ouderen met hartfalen in de gemeenschap te vertegenwoordigen, een groep die in andere bètablokkertrials niet goed werd bestudeerd.9 De mensen in de SENIORS-studie waren gemiddeld ouder en meer vrouwen dan in andere bètablokkertrials. In tegenstelling tot mensen in andere grote bètablokkerstudies 10-12, had een deel systolische ventrikelfunctie behouden (zie tabel 1).

De studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van nebivolol vergeleken met placebo bij mensen van ≥ 70 jaar met een klinische voorgeschiedenis van hartfalen (ontslagen uit het ziekenhuis in de voorgaande 12 maanden met een diagnose congestief hartfalen of met een LVEF ≤ 35% in de voorgaande 6 maanden). Nebivolol werd gestart met 1,25 mg per dag en getitreerd zoals getolereerd tot een maximum van 10 mg eenmaal daags met een gemiddelde follow-up van 21 maanden.

Vergeleken met placebo, verminderde nebivolol marginaal het aandeel mensen dat het samengestelde eindpunt van overlijden of cardiovasculaire ziekenhuisopname doormaakte (hazard ratio 0,86, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,74 tot 0,99). Er was echter geen verschil tussen nebivolol en placebo op het sterftecijfer alleen.5 In tegenstelling daarmee hebben andere grote onderzoeken naar bètablokkers consequent meer dan 30% vermindering van het sterftecijfer gevonden na 1 jaar behandeling13 (zie tabel 2).

Verschillen in patiëntenpopulaties kunnen een verklaring zijn voor het verschil in overlevingsvoordeel tussen nebivololol en andere bètablokkers. Een post-hocanalyse van een subgroep uit SENIORS, die beter overeenkwam met andere onderzoekspopulaties (< 75,2 jaar met een ejectiefractie ≤ 35%, n = 684), vond een vergelijkbaar sterftevoordeel met nebivolol als dat van andere bètablokkers (HR 0,62, 95% CI 0,43 tot 0,89).5 De resultaten van deze niet-geplande analyse moeten echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Verder onderzoek is nodig om het overlevingsvoordeel van nebivolol te bevestigen.

Nebivolol is niet effectiever dan andere bètablokkers bij ouderen

Ondanks dat de populatie in de SENIORS-studie duidelijk ouder was dan de mensen in andere bètablokkertrials, is er geen bewijs dat nebivolol in deze leeftijdsgroep effectiever is dan andere bètablokkers. In de SENIORS-populatie bleek het effect van nebivolol onafhankelijk te zijn van leeftijd, geslacht of LVEF.14 De vaatverwijdende eigenschappen van nebivolol (vermoedelijk te wijten aan stikstofmonoxidemodulatie) zijn van onbekende klinische relevantie.14