Letrozol 2,5mg filmomhulde tabletten.

Farmacotherapeutische groep: Endocriene therapie. Hormoonantagonist en verwante middelen: aromataseremmer, ATC-code: L02BG04.

Pharmacodynamische effecten

Het uitschakelen van oestrogeen-gemedieerde groeistimulatie is een voorwaarde voor tumorrespons in gevallen waarin de groei van tumorweefsel afhankelijk is van de aanwezigheid van oestrogenen en endocriene therapie wordt toegepast. Bij postmenopauzale vrouwen worden oestrogenen voornamelijk verkregen door de werking van het aromatase-enzym, dat bijnier-androgenen – voornamelijk androstenedion en testosteron – omzet in oestron en oestradiol. De onderdrukking van de oestrogeenbiosynthese in perifere weefsels en het kankerweefsel zelf kan derhalve worden bereikt door specifiek het aromatase-enzym te remmen.

Letrozol is een niet-steroïdale aromataseremmer. Het remt het aromatase-enzym door competitief te binden aan het haem van het aromatase-cytochroom P450, wat resulteert in een vermindering van de oestrogeenbiosynthese in alle weefsels waar aanwezig.

In gezonde postmenopauzale vrouwen onderdrukken eenmalige doses van 0,1 mg, 0,5 mg en 2,5 mg letrozol het serumoestrone en oestradiol met respectievelijk 75%, 78% en 78% ten opzichte van de uitgangswaarde. Maximale onderdrukking wordt bereikt in 48-78 uur.

In postmenopauzale patiënten met borstkanker in een vergevorderd stadium onderdrukten dagelijkse doses van 0,1 mg tot 5 mg de plasmaconcentratie van oestradiol, oestron en oestronensulfaat met 75-95% ten opzichte van de uitgangswaarde bij alle behandelde patiënten. Bij doses van 0,5 mg en hoger lagen veel waarden van oestron en oestronensulfaat onder de detectiegrens in de assays, wat erop wijst dat met deze doses een hogere oestrogeensuppressie wordt bereikt. Bij al deze patiënten bleef de oestrogeensuppressie gedurende de behandeling gehandhaafd.

Letrozol is zeer specifiek in het remmen van de aromatase-activiteit. Een aantasting van de bijniersteroïdogenese is niet waargenomen. Er werden geen klinisch relevante veranderingen gevonden in de plasmaconcentraties van cortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxyprogesteron en ACTH of in de plasma-renineactiviteit bij postmenopauzale patiënten die werden behandeld met een dagelijkse dosis letrozol 0,1 tot 5 mg. De ACTH-stimulatietest, uitgevoerd na 6 en 12 weken behandeling met dagelijkse doses van 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg en 5 mg, gaf geen vermindering van de aldosteron- of cortisolproductie te zien. Suppletie met glucocorticoïden en mineralocorticoïden is dus niet nodig.

Er werden geen veranderingen waargenomen in de plasmaconcentraties van androgenen (androsteendion en testosteron) bij gezonde postmenopauzale vrouwen na 0,1 mg, 0,5 mg, en 2.5 mg enkelvoudige doses letrozol of in plasmaconcentraties van androsteendion bij postmenopauzale patiënten behandeld met dagelijkse doses van 0,1 mg tot 5 mg, wat erop wijst dat de blokkade van de oestrogeenbiosynthese niet leidt tot accumulatie van androgene precursoren. Plasmaniveaus van LH en FSH worden niet beïnvloed door letrozol bij patiënten, evenmin als de schildklierfunctie zoals geëvalueerd door TSH, T4, en T3 opnametest.

Adjuvante behandeling

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 was een multicentre, dubbelblind onderzoek waarin meer dan 8.000 postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve vroege borstkanker werden gerandomiseerd naar een van de volgende behandelingen:

A. tamoxifen gedurende 5 jaar

B. Letrozol tabletten gedurende 5 jaar

C. tamoxifen gedurende 2 jaar gevolgd door Letrozol tabletten gedurende 3 jaar

D. Letrozol tabletten gedurende 2 jaar gevolgd door tamoxifen gedurende 3 jaar

Het primaire eindpunt was ziektevrije overleving (DFS); secundaire werkzaamheidseindpunten waren tijd tot verre metastase (TDM), verre ziektevrije overleving (DDFS), algehele overleving (OS), systemische ziektevrije overleving (SDFS), invasieve contralaterale borstkanker en tijd tot borstkankerrecidief.

Werkzaamheidsresultaten bij een mediane follow-up van 26 en 60 maanden

De gegevens in tabel 4 weerspiegelen de resultaten van de primaire kernanalyse (PCA) op basis van gegevens van de monotherapie-armen (A en B) en van de twee schakelarmen (C en D) bij een mediane behandelingsduur van 24 maanden en een mediane follow-up van 26 maanden en bij een mediane behandelingsduur van 32 maanden en een mediane follow-up van 60 maanden.

De vijf-jaars DFS-percentages waren 84% voor letrozol en 81,4% voor tamoxifen.

Resultaten bij een mediane follow-up van 73 maanden (alleen monotherapie-armen)

De langetermijnupdate van de Monotherapy Arms Analysis (MAA) van de werkzaamheid van Letrozol-monotherapie in vergelijking met tamoxifen-monotherapie (mediane duur van de adjuvante behandeling: 5 jaar) wordt gepresenteerd in tabel 5.

Tabel 5 Monotherapy Arms Analysis: Ziektevrije en algehele overleving bij een mediane follow-up van 96 maanden (ITT-populatie)

Sequentiële Behandelingen Analyse (STA)

De Sequentiële Behandelingen Analyse (STA) behandelt de tweede primaire vraag van BIG 1-98, namelijk of sequencing van tamoxifen en letrozol superieur zou zijn aan monotherapie. Er waren geen significante verschillen in DFS, OS, SDFS, of DDFS van switch ten opzichte van monotherapie (tabel 6).

Tabel 6 Sequentiële behandelingen analyse van ziektevrije overleving met letrozol als initieel endocrien middel (STA switch populatie)

1 Protocoldefinitie, inclusief tweede niet-borst primaire maligniteiten, na switch / na twee jaar

2 Aangepast voor gebruik van chemotherapie

Er waren geen significante verschillen in DFS, OS, SDFS of DDFS in elk van de STA vanaf randomisatie paarsgewijze vergelijkingen (tabel 7).

Tabel 7 Sequentiële behandelingen analyse vanaf randomisatie (STAR) van ziektevrije overleving (ITT STAR-populatie).vrije overleving (ITT STAR-populatie)

1 Gecorrigeerd voor gebruik van chemotherapie (ja/nee)

2 626 (40%) patiënten zijn selectief overgestapt op letrozol nadat de tamoxifen-arm in 2005 was gedeblindeerd

Studie D2407

Studie D2407 is een open-label, gerandomiseerd, multicentrisch veiligheidsonderzoek na goedkeuring, ontworpen om de effecten van adjuvante behandeling met letrozol en tamoxifen op de botmineraaldichtheid (BMD) en serumlipidenprofielen te vergelijken. In totaal kregen 262 patiënten ofwel letrozol gedurende 5 jaar toegewezen, ofwel tamoxifen gedurende 2 jaar gevolgd door letrozol gedurende 3 jaar.

Na 24 maanden was er een statistisch significant verschil in het primaire eindpunt; de lumbale wervelkolom BMD (L2-L4) vertoonde een mediane afname van 4.1% voor letrozol vergeleken met een mediane toename van 0,3% voor tamoxifen.

Geen enkele patiënt met een normale BMD op baseline werd osteoporotisch gedurende 2 jaar behandeling en slechts 1 patiënt met osteopenie op baseline (T-score van -1.9) ontwikkelde osteoporose tijdens de behandelingsperiode (beoordeling door centrale review).

De resultaten voor de totale heup BMD waren vergelijkbaar met die voor de lumbale wervelkolom, maar minder uitgesproken.

Er was geen significant verschil tussen de behandelingen in het aantal fracturen – 15% in de letrozol-arm, 17% in de tamoxifen-arm.

Mediane totale cholesterolgehalten in de tamoxifen-arm waren na 6 maanden met 16% gedaald ten opzichte van de uitgangswaarde en deze daling werd gehandhaafd bij latere bezoeken tot 24 maanden. In de letrozol-arm waren de totale cholesterolspiegels relatief stabiel in de loop van de tijd, wat een statistisch significant verschil gaf in het voordeel van tamoxifen op elk tijdspunt.

Verlengde adjuvante behandeling (MA-17)

In een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (MA-17) werden meer dan 5100 postmenopauzale vrouwen met receptor-positieve of onbekende primaire borstkanker die een adjuvante behandeling met tamoxifen hadden voltooid (4,5 tot 6 jaar) gerandomiseerd naar ofwel letrozol ofwel placebo gedurende 5 jaar.

Het primaire eindpunt was ziektevrije overleving, gedefinieerd als het interval tussen de randomisatie en het vroegste optreden van locoregionaal recidief, verre metastase, of contralaterale borstkanker.

De eerste geplande tussentijdse analyse bij een mediane follow-up van ongeveer 28 maanden (25% van de patiënten werd gedurende ten minste 38 maanden gevolgd), toonde aan dat letrozol het risico van borstkankerrecidief aanzienlijk verminderde met 42% in vergelijking met placebo (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Het voordeel ten gunste van letrozol werd waargenomen ongeacht de nodale status. Er was geen significant verschil in algehele overleving: (Letrozole 51 sterfgevallen; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Dientengevolge werd na de eerste tussentijdse analyse de blindering opgeheven en de studie voortgezet op een open-label wijze en kregen patiënten in de placebo-arm toestemming over te schakelen op letrozole gedurende maximaal 5 jaar. Meer dan 60% van de in aanmerking komende patiënten (ziektevrij bij het opheffen van de blindering) koos ervoor om over te schakelen op Letrozole. De uiteindelijke analyse omvatte 1.551 vrouwen die overstapten van placebo naar Letrozole op een mediaan van 31 maanden (range 12 tot 106 maanden) na voltooiing van tamoxifen adjuvante therapie. De mediane duur voor Letrozole na de overstap was 40 maanden.De uiteindelijke analyse, uitgevoerd bij een mediane follow-up van 62 maanden, bevestigde de significante verlaging van het risico van terugkeer van borstkanker met Letrozole.

In het MA-17 botsubonderzoek waarin gelijktijdig calcium en vitamine D werden toegediend, traden grotere dalingen in BMD ten opzichte van de uitgangswaarde op met Letrozole vergeleken met placebo. Het enige statistisch significante verschil trad op na 2 jaar en betrof de totale heup BMD (letrozol mediane afname van 3,8% versus placebo mediane afname van 2,0%).

In het MA-17 lipiden-subonderzoek waren er geen significante verschillen tussen letrozol en placebo in totaal cholesterol of in enige lipidenfractie.

In het geactualiseerde deelonderzoek naar de kwaliteit van leven waren er geen significante verschillen tussen behandelingen in de samenvattingsscore van de fysieke component of de samenvattingsscore van de mentale component, of in enige domeinscore in de SF-36-schaal. In de MENQOL-schaal hadden significant meer vrouwen in de Letrozol-arm dan in de placebo-arm het meest last (over het algemeen in het eerste jaar van de behandeling) van die symptomen die het gevolg zijn van oestrogeendeprivatie – opvliegers en vaginale droogheid. Het symptoom dat de meeste patiënten in beide behandelingsarmen hinderde was spierpijn, met een statistisch significant verschil ten gunste van placebo.

Neoadjuvante behandeling

Een dubbelblinde studie (P024) werd uitgevoerd bij 337 postmenopauzale borstkankerpatiënten die willekeurig ofwel Letrozole 2,5 mg gedurende 4 maanden ofwel tamoxifen gedurende 4 maanden toegewezen kregen. Bij aanvang hadden alle patiënten tumoren stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER en/of PgR positief en geen van de patiënten zou in aanmerking zijn gekomen voor borstsparende chirurgie. Op basis van klinische beoordeling waren er 55% objectieve responsen in de letrozol-arm versus 36% voor de tamoxifen-arm (P<0,001). Deze bevinding werd consistent bevestigd door echografie (Letrozole 35% vs tamoxifen 25%, P=0,04) en mammografie (Letrozole 34% vs tamoxifen 16%, P<0,001). In totaal onderging 45% van de patiënten in de Letrozol-groep versus 35% van de patiënten in de tamoxifen-groep (P=0,02) een borstbesparende therapie). Tijdens de preoperatieve behandelingsperiode van 4 maanden had 12% van de met Letrozole behandelde patiënten en 17% van de met tamoxifen behandelde patiënten ziekteprogressie op klinische beoordeling.

Eerste lijnsbehandeling

Eén gecontroleerde dubbelblinde studie werd uitgevoerd waarbij Letrozole (letrozole) 2,5 mg werd vergeleken met tamoxifen 20 mg als eerstelijnstherapie bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker in een gevorderd stadium. Bij 907 vrouwen was letrozol superieur aan tamoxifen wat betreft tijd tot progressie (primair eindpunt) en wat betreft algehele objectieve respons, tijd tot falen van de behandeling en klinisch voordeel.

De resultaten zijn samengevat in tabel 9:

De tijd tot progressie was significant langer en het responspercentage significant hoger voor letrozol, ongeacht of al dan niet een adjuvante anti-oestrogeentherapie was gegeven. De tijd tot progressie was significant langer voor letrozol, ongeacht de dominante plaats van de ziekte. De mediane tijd tot progressie was 12,1 maanden voor letrozol en 6,4 maanden voor tamoxifen bij patiënten met alleen weke delen ziekte en mediaan 8,3 maanden voor letrozol en 4,6 maanden voor tamoxifen bij patiënten met viscerale metastasen.

De onderzoeksopzet stond patiënten toe om over te stappen bij progressie naar de andere therapie of om te stoppen met de studie. Ongeveer 50% van de patiënten stak over naar de andere behandelingsarm en de cross-over was vrijwel voltooid na 36 maanden. De mediane tijd tot crossover was 17 maanden (letrozol naar tamoxifen) en 13 maanden (tamoxifen naar letrozol).

Letrozole-behandeling in de eerstelijnstherapie van gevorderde borstkanker resulteerde in een mediane overall survival van 34 maanden vergeleken met 30 maanden voor tamoxifen (logrank test P=0,53, niet significant). Het ontbreken van een voordeel voor letrozol op de totale overleving zou verklaard kunnen worden door de cross-over opzet van de studie.

Twee goed gecontroleerde klinische trials werden uitgevoerd waarin twee letrozoldoseringen (0,5 mg en 2.5 mg) met respectievelijk megestrolacetaat en aminoglutethimide bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker die eerder werden behandeld met anti-oestrogenen.

De tijd tot progressie was niet significant verschillend tussen letrozol 2,5 mg en megestrolacetaat (P=0,07). Statistisch significante verschillen werden waargenomen ten gunste van letrozol 2,5 mg in vergelijking met megestrolacetaat in het totale objectieve tumorresponspercentage (24% vs 16%, P=0,04), en in tijd tot falen van de behandeling (P=0,04). De algehele overleving was niet significant verschillend tussen de 2 armen (P=0,2).

In de tweede studie was het responspercentage niet significant verschillend tussen letrozol 2,5 mg en aminoglutethimide (P=0,06). Letrozol 2,5 mg was statistisch superieur aan aminoglutethimide voor tijd tot progressie (P=0,008), tijd tot falen van de behandeling (P=0,003) en algehele overleving (P=0,002).

Borstkanker bij mannen

Gebruik van letrozol bij mannen met borstkanker is niet onderzocht.