Victoza 6 mg/ml solution for injection in pre-filled pen

Pharmacotherapeutic group.Victoza（ビクトーザ）。 糖尿病に用いられる薬剤、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）類似体。 ATCコード A10BJ02

作用機序・特記事項: リラグルチドは、ヒトGLP-1と97％の相同性を有するGLP-1アナログであり、GLP-1受容体に結合して活性化させる。 GLP-1受容体は、膵臓のβ細胞からグルコース依存性のインスリン分泌を促進する内因性インクレチンホルモンであるネイティブGLP-1の標的である。 リラグルチドは、ネイティブGLP-1とは異なり、ヒトにおける薬物動態および薬力学的プロファイルが1日1回の投与に適しています。 皮下投与後、リラグルチドは、自己組織化により吸収が遅く、アルブミンに結合し、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）および中性エンドペプチダーゼ（NEP）に対する酵素的安定性が高く、長い血中半減期を持つという3つのメカニズムに基づいて作用プロフィールを決定しています。

リラグルチドの作用は、GLP-1受容体との特異的な相互作用を介し、環状アデノシン一リン酸（cAMP）を増加させます。 リラグルチドは，グルコース依存的にインスリン分泌を促進する。 同時に、リラグルチドは、不適切に高くなったグルカゴン分泌を、これもグルコース依存的に低下させる。 したがって、血糖値が高いときには、インスリン分泌が促進され、グルカゴン分泌が抑制される。 逆に、低血糖時には、リラグルチドはインスリン分泌を低下させ、グルカゴン分泌を損なわない。 また、血糖降下のメカニズムには、胃排出の軽微な遅延が関与しています。 リラグルチドは、空腹感の軽減とエネルギー摂取量の減少を伴うメカニズムにより、体重および体脂肪量を減少させる。GLP-1は、食欲および食物摂取の生理的調節因子であるが、その作用機序は完全には明らかでない。

動物実験では、リラグルチドの末梢投与により、食欲の調節に関わる脳の特定部位に取り込まれ、GLP-1受容体（GLP-1R）の特定の活性化を介してリラグルチドが主要な満腹感を高め、主要な空腹信号を減少させ、体重減少につながりました。

またGLP-1受容体は心臓や血管系、免疫系、腎臓の特定部位に発現しています。 動脈硬化モデルマウスにおいて、リラグルチドは、大動脈プラークの進行を抑制し、プラーク内の炎症を抑制しました。 さらに、リラグルチドは、血漿脂質に対して有益な効果を示した。 リラグルチドは、既に形成されたプラークのサイズを減少させませんでした。

薬力学的効果

リラグルチドは24時間の作用時間を持ち、2型糖尿病患者の空腹時および食後の血糖値を下げることにより血糖コントロールを向上させることができます。

臨床効果および安全性

血糖コントロールの改善と心血管疾患および死亡率の低下は、2型糖尿病の治療に不可欠な要素です。

血糖コントロールに対するリラグルチドの効果を評価するために、5つの二重盲検無作為化比較臨床第3a相成人試験が実施されました（表2）。 リラグルチドによる治療は、プラセボと比較して、グリコシル化ヘモグロビンA1c（HbA1c）、空腹時血糖値、食後血糖値に臨床的および統計的に有意な改善をもたらしました。

これらの試験には、2型糖尿病の曝露患者3,978人（リラグルチド投与患者2,501人）、男性53.7%、女性46.3%、797人（リラグルチド投与508人）が65歳以上、113人（リラグルチド投与66人）が75歳以上であることが含まれています。

追加試験として、リラグルチドを用いた4つの非盲検無作為化比較臨床試験（1試験あたり464例、658例、323例、177例を含む）1,901例、2型糖尿病および中度腎障害患者（279例）における二重盲検無作為化比較臨床試験1例が実施されました。

また、心血管リスクの高い2型糖尿病患者9,340人を対象に、リラグルチドの大規模な心血管アウトカム試験（LEADER試験）が実施されました。

-血糖コントロール

単剤療法 52週間のリラグルチド単剤療法により、グリメピリド8mgと比較してHbA1cは統計的に有意かつ持続的に低下（-0.1％）し、血糖値も低下しました。食事療法と運動療法またはOAD単剤療法を最大用量の半分以下で実施した患者において、1.2mgで-84％、1.8mgで-1.14％、比較対象で-0.51％）でした（表2）。

経口糖尿病薬との併用療法

リラグルチドをメトホルミン、グリメピリドまたはメトホルミンとロシグリタゾンまたはSGLT2i±メトホルミンと26週間併用療法したところ、HbA1cはプラセボ投与患者に比べ統計的に有意かつ持続的に低下しました(表2)。

表2 リラグルチド単剤（52週間）および経口糖尿病薬との併用（26週間）の臨床第3相試験

*優越性 (p<0.01） vs active comparator; **Superiority (p<0.0001) vs active comparator; ***Superiority (p<0.01) vs active comparator.001） vs active comparator、†Non-inferiority（p<0.001）、†Non-inferiority（p<0.001）。0001） vs アクティブコンパレータ＜4428＞＜4386＞1全例；2OAD単独療法歴あり；3食事療法歴あり＜4428＞＜4386＞5SGLT2iへの本剤のアドオンについては、SGLT2iのすべての承認用量で検討＜4428＞＜4386＞4インスリン・グラルジンの用量はオープンラベルで、ガイドラインに従って実施した。 インスリン グラルギンの漸増は、治験責任医師が指導した後、患者自身が管理した。

Guideline for titration of insulin glargine

a 低血糖を経験しているかどうかなどに応じて、前回の診察時に調査員による個別の推奨に従って行うこと。

インスリンとの併用

104週間の臨床試験において、インスリン デグルデックをメトホルミンと併用した2型糖尿病患者の57％が目標HbA1c<7％を達成し、残りの患者は26週間のオープンラベル試験を続け、リラグルチドの追加またはインスリン アスパルト（最大食事量で）の単回投与をランダムに選択された。 インスリン デグルデック＋リラグルチド群では、低血糖のリスクを最小限に抑えるため、インスリン投与量を20％減量しました。 リラグルチドの追加により、HbA1c（リラグルチド：-0.73％ vs コンパレータ：-0.40％）および体重（-3.03 vs 0.72kg）を統計的に有意に減少させることに成功した。 低血糖エピソードの発生率（曝露患者1年当たり）は、リラグルチドを追加した場合、インスリンアスパルトの単回投与追加と比較して統計的に有意に低かった（1.0 vs 8.15; 比: 0.13; 95% CI: 0.08 to 0.21 ）。

52週間の臨床試験において、リラグルチド1.8mgとメトホルミンの単独投与で血糖目標値を達成できなかった患者に対し、リラグルチド1.8mgとメトホルミンにインスリンデテミアを追加したところ、ベースラインからのHbA1c低下率が0.54％、対照群では0.20％となりました。 体重減少は持続した。 LEADER試験（サブセクション「心血管評価」参照）では、873人の患者が、ベースラインとその後少なくとも26週間、プレミックスインスリン（OADありまたはなし）を投与されました。 ベースライン時の平均HbA1cは、リラグルチドおよびプラセボで8.7％でした。 26週目のHbA1cの推定平均変化率は、リラグルチドで-1.4%、プラセボで-0.5%で、推定治療差は-0.9 95%CIであった。 また、リラグルチドとプレミックスインスリン併用時の安全性プロファイルは、プラセボとプレミックスインスリン併用時に認められたものと全体的に同等であった（4.8項参照）＜4428＞ ＜4386＞腎機能障害患者における使用＜4428＞ ＜4386＞リラグルチド1.0mgの有効性と安全性を比較する二重盲検試験において、リラグルチド1.0mgはプラセボと併用することにより、腎機能障害患者における使用可能性が示されました。中等度の腎機能障害を有する2型糖尿病患者を対象に、インスリン製剤および/またはOADのアドオンとして、リラグルチド1.8mgとプラセボを比較したところ、26週間後のHbA1c低下率がプラセボ投与より優れていました（ -1.05% vs -0.38% )。 プラセボと比較して、リラグルチドでは有意に多くの患者さんがHbA1cを7％未満にすることができました（52.8％ vs 19.5％）。 体重は両群とも減少し、リラグルチドで-2.4kg、プラセボで-1.09kgとなった。 低血糖のリスクは両群間で同等であった。 安全性プロファイルは、リラグルチドを用いた他の試験で認められたものと概ね同様でした。

– HbA1cの低下を達成した患者の割合

リラグルチド単独では、52週目にHbA1c≦6.5%を達成した患者の割合は、グリメピリド投与群と比較して統計的に有意でした（1.8 mg群37.6%、 1.2 mg 群 28.0% vs 比較対象16.2%)。

リラグルチドとメトホルミン、グリメピリド、メトホルミンとロシグリタゾン、SGLT2i±メトホルミンを併用した場合、これらの薬剤単独投与患者と比較して、26週時点でHbA1c≦6.5％に到達する患者の割合が統計学的に有意に高かった。

-空腹時血糖値

リラグルチド単独投与および経口糖尿病薬1～2剤との併用投与により、空腹時血糖値は13～43.5 mg/dl (0.72-2.42 mmol/l) 低下しました。 この減少は、投与開始後2週間以内に認められた。

– 食後血糖

リラグルチドは、毎日の3食にわたる食後血糖を31-49 mg/dl（1.68-2.71 mmol/l）減少させた。

-β細胞機能

リラグルチドの臨床試験では、β細胞機能のホメオスタシスモデル評価（HOMA-B）やプロインスリン／インスリン比などの指標に基づいて、β細胞機能の改善が確認された。 2型糖尿病患者のサブセット（n=29）において、リラグルチドを52週間投与した後の第1相および第2相インスリン分泌の改善が示されました。

– 体重

リラグルチドとメトホルミン、メトホルミンとグリメピリド、メトホルミンとロシグリタゾン、SGLT2iとメトホルミンとの併用投与は、プラセボと比較して 0.86 kgから 2.62 kgの範囲で体重の減少が持続しました

ベースラインのBMIが高くなるほど大きな体重減少が観察されたのです。

– 心血管評価

5,607例（リラグルチド投与3,651例）を含むすべての中・長期第2・3相試験（期間26週間から最長100週間）から重篤な主要有害事象（心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中）を事後的に解析し、心血管リスクの上昇なし（発生比0.

LEADER試験（Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）は、多施設共同、プラセボ対照、二重盲検試験であり、Liraglutideの心血管系リスクは、すべての比較対象に対して増加しないことが示されました。 9,340人の患者が、HbA1cと心血管（CV）危険因子の標準治療に加え、リラグルチド（4,668人）またはプラセボ（4,672人）にランダムに割り付けられました。 試験終了時の主要評価項目または生命維持状態は、リラグルチドおよびプラセボに無作為に割り付けられた参加者のそれぞれ99.7％および99.6％で確認されました。 観察期間は、最低3.5年、最高5年でした。 試験対象者は、≧65歳（n=4,329）および≧75歳（n=836）の患者さん、ならびに軽度（n=3,907）、中等度（n=1,934）または高度（n=224）の腎障害を有する患者さんです。 平均年齢は64歳で、平均BMIは32.5kg/m²でした。 4428>

主要評価項目は、無作為化後、主要な有害心血管イベント（MACE）が初めて発生するまでの期間としました。 CV死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中です。 リラグルチドはプラセボに対してMACEを予防する効果が優れていました（図1）。 また、リラグルチドは拡張MACE（一次MACE、入院に至る不安定狭心症、冠動脈血行再建術、心不全による入院）およびその他の二次エンドポイントのリスクを有意に減少させました（図2）。

図1: 初回MACEまでの期間のKaplan Meierプロット-FAS集団

図2: 個々の心血管イベントタイプの分析のフォレストプロット-FAS集団

標準治療に加え、Liraglutide対プラセボでベースラインから36ヶ月までHbA1cに有意かつ持続した低下（-1.16% vs -0.77%、推定治療差-0.40% ）。 インスリンによる治療強化の必要性は、ベースライン時のインスリン未使用患者において、リラグルチド対プラセボで48%減少した（HR 0.52 ）。

– 血圧と心拍数

第3a相試験の期間中、リラグルチドは収縮期血圧を平均2.LEADERを含む長期臨床試験において、リラグルチドはベースラインから平均2～3拍/分の心拍数の増加が観察されています。 LEADER試験では、心拍数の増加による心血管イベントリスクへの長期的な臨床的影響は認められませんでした。

– 微小血管評価

LEADER試験では、腎症および網膜症の転帰から微小血管イベントが構成されています。 リラグルチド対プラセボの微小血管イベント初回発生までの時間を分析した結果、HRは0.84であった。 また、リラグルチドのプラセボに対するHRは、腎症イベント初回発生までの期間が0.78、網膜症イベント初回発生までの期間が1.15となりました。 平均して8.6%の患者さんが抗体を発症しました。 なお、抗体形成とリラグルチドの有効性の低下は関連していません。

小児集団

2型糖尿病を有する10歳以上の青年・小児におけるメトホルミン±インスリンのアドオンとして、ビクトーザ1.8mgとプラセボの有効性と安全性を比較した二重盲検試験において、26週間後のHbA1c低下量はプラセボ投与より優れていました（-1.06、)。 また、26週間のオープンラベル追加投与後のHbA1cの治療差は1.3％となり、ビクトーザの持続的な血糖コントロールが確認された。

有効性と安全性は、ビクトーザを投与した成人集団で認められたものと同程度であった。 十分な血糖コントロールまたは忍容性に基づき、試験被験者の30％が0.6mgの用量を継続し、17％が1.2mgの用量に、53％が1.8mgの用量にエスカレーションされた。

その他の臨床データ

メトホルミン治療でコントロール不十分な患者さん（平均HbA1c 8.8）に対するリラグルチド（1.2mgおよび1.8mg）とシタグリプチン（DPP-4阻害剤、100mg）の有効性と安全性を比較するオープンラベル試験において、リラグルチド（DPP-4阻害剤）の有効性が確認されました。5％）を対象とし、26週間後のHbA1c低下率において、両用量のリラグルチドはシタグリプチン治療より統計的に優れていた（-1.24％、-1.50％ vs -0.90％、p＜3693＞0.0001）。 リラグルチド投与群はシタグリプチン投与群と比較して体重が有意に減少した（-2.9kg、-3.4kg vs -1.0kg、p<0.0001)。 リラグルチド投与群では、シタグリプチン投与群に比べて一過性の吐き気を経験した患者の割合が高かった（リラグルチド：20.8%、27.1% vs シタグリプチン：4.6%）。 リラグルチド（1.2mgおよび1.8mg）投与26週後に認められたHbA1cの低下とシタグリプチンに対する優位性は、投与52週後も持続した（-1.29%および-1.51% vs -0.88%, p<0.0001）。 投与52週後にシタグリプチンからリラグルチドに切り替えると、78週目にHbA1cがさらに統計的に有意に低下（-0.24%および-0.45%、95% CI: -0.41 to -0.07 and -0.67 to -0.23）したが、正式な対照群が用意されていなかった

liraglutide 1.1 mgとリラグルチドの有効性と安全性のオープンラベル試験比較において、1.0 mgは、投与52週後に-2%および-3%低下、リラグルチドは-2%および-4%低下した。メトホルミンおよび/またはスルホニル尿素療法で十分にコントロールされていない患者（平均HbA1c 8.3%）において、リラグルチド1日1回とエキセナチド10 mcg 1日2回を比較したオープンラベル試験では、26週間後のHbA1c低下においてリラグルチドがエキセナチド治療より統計的に優れていました（ -1.12% vs -0.79%;estimated treatment difference: -0.33、95％CI：-0.47～-0.18）。 リラグルチドでは、エキセナチドと比較して有意に多くの患者がHbA1cを7％未満に達成した（54.2％ vs 43.4％, p=0.0015）。 両治療とも、平均で約3kgの体重減少を示した。 投与26週後にエキセナチドからリラグルチドに患者を切り替えたところ、40週目にHbA1cがさらに統計的に有意に低下（-0.32%、95% CI: -0.41～0.24 ）しましたが、正式な対照群は用意されていませんでした。 26週間の投与期間中、リラグルチドを使用した235例（5.1%）に12件の重篤な有害事象が発生したのに対し、エキセナチドを使用した232例（2.6%）には6件の重篤な有害事象が発生した。 4428＞＜4386＞メトホルミン治療でコントロール不十分な患者404名（平均HbA1c 8.4%）を対象にリラグルチド1.8mgとリキシセナチド20mcgの有効性と安全性を比較したオープンラベル試験では、投与26週間後のHbA1c低下率はリラグルチドが上回った（-1.83% vs -1.21%、p<0.0001)。 リラグルチドでは、リキシセナチドに比べて有意に多くの患者さんがHbA1cを7%以下に達成し（74.2% vs 45.5%, p<0.0001）、HbA1c目標値も6%以下（54.6% vs 26.2%, p<0.0001）となりました。 体重減少は両投与群とも認められた（リラグルチド：-4.3kg、リキシセナチド：-3.7kg）。 消化器系の有害事象はリラグルチド投与でより多く報告された（43.6% vs 37.1%）

。