Valsartan 80 mg capsules

Pharmacotherapeutic group.Pharmacy(薬理学)。 アンジオテンシンII拮抗薬、プレーン、ATCコード。 C09CA03

バルサルタンは、Ang IをAng IIに変換しブラジキニンを分解するACE（キニナーゼIIとしても知られている）を阻害しない。 ACEに作用せず、ブラジキニンやサブスタンスPの増強もないため、アンジオテンシンII拮抗薬で咳が出ることはないと思われます。 バルサルタンをACE阻害剤と比較した臨床試験では、バルサルタン投与群はACE阻害剤投与群に比べ乾性咳嗽の発現率が有意に低かった（それぞれ2.6％対7.9％）。 また、ACE阻害剤投与中に乾いた咳をしたことのある患者を対象とした臨床試験では、バルサルタン投与群では19.5％、チアジド系利尿剤投与群では19.0％、ACE阻害剤投与群では68.5％が咳を経験しました（p＜8356＞ 0.05 ）。

高血圧症

高血圧症の患者にバルサルタンを投与すると、脈拍に影響を与えずに血圧を低下させることができる。

ほとんどの患者において、単回経口投与後、2時間以内に降圧作用が発現し、4～6時間以内に血圧低下のピークが得られる。 降圧作用は投与後24時間以上持続する。 反復投与では、降圧効果は2週間以内に実質的に発現し、4週間以内に最大効果が得られ、長期投与でも持続する。 ヒドロクロロチアジドとの併用により、さらに有意な血圧降下が得られる。

バルサルタンの突然の休薬は、リバウンド高血圧やその他の臨床上の有害事象と関連していない。

2型糖尿病と微量アルブミン尿を有する高血圧患者において、バルサルタンはアルブミンの尿中排泄を減少させることが示されている。 MARVAL（Micro Albuminuria Reduction with Valsartan）試験は、微量アルブミン尿（バルサルタン：58μg/min、アムロジピン：55.5μg/od）を有する2型糖尿病患者332名（平均年齢58歳、男性265名）を対象に、バルサルタン（80～160mg/od）とアムロジピン（5～10mg/od）の尿中アルブミン排出量の低減を評価するもので、バルサルタンは、アムロジピンは、バルサルタン（80～160mg）よりも尿中排泄量が少ない。4μg/min）、血圧は正常または高血圧で、腎機能は保たれていた（血中クレアチニン＜8356＞120μmol/l）。 24週後，バルサルタンでは42％（-24.2μg/min，95％CI：-40.4～-19.1），アムロジピンでは両群の血圧低下率は同等であったが約3％（-1.7μg/min，95％CI：-5.6～14.9）UAEが減少（p＜8356＞0.001）した．

バルサルタンの蛋白尿減少効果（DROP）試験は、2型糖尿病、アルブミン尿（平均102μg/min、20-700μg/min）、腎機能（平均血清クレアチニン＝80μmol/l）を有する高血圧患者（血圧＝150/88mmHg）391人を対象に、バルサルタンのUAE減少効果について検討した試験です。 患者はバルサルタンの3つの用量（160、320、640 mg/od）のいずれかに無作為に割り付けられ、30週間投与された。 本試験の目的は、2型糖尿病を有する高血圧患者において、UAEを減少させるバルサルタンの至適投与量を決定することであった。 30週時点のUAEの変化率は、ベースラインからバルサルタン160mgで36％（95％CI：22～47％）、バルサルタン320mgで44％（95％CI：31～54％）有意に減少した。 以上より、2型糖尿病を有する高血圧患者において、バルサルタン160～320mgは臨床的に意義のあるUAEの減少をもたらすと結論付けられた。

Recent myocardial infarction

The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) is a randomised, controlled, multinational, double-blind study in 14,703 patients that signs and the acute myocardial infarction, in the recent myocardial infarction[1], in the recent recent myocardial infarction [583]この試験は急性心筋梗塞を有する14,703人の患者を対象とした無作為化対照二重盲検試験である。 うっ血性心不全の症状または放射線学的証拠、および/または左室収縮機能不全の証拠（放射性核種心室造影による駆出率40％以下、心エコーまたは心室造影による35％以下として示される）。 心筋梗塞症状発現後12時間から10日以内の患者を、バルサルタン、カプトプリル、または両者の併用療法に無作為に割り付けた。 平均治療期間は2年であった。 主要評価項目は全死亡までの期間であった。

β遮断薬をバルサルタン+カプトプリルの併用、バルサルタン単独、カプトプリル単独で投与しても、全死亡率、心血管死亡率、病的状態に差はなかった。 治療に関係なく、死亡率はβ遮断薬を投与された患者群で低く、この集団におけるβ遮断薬の既知の有益性がこの試験でも維持されていることが示唆された。

心不全

Val-HeFTは、LVEF<40％、左室内径（LVIDD）>2.9cm/m2で通常治療を受けているNYHAクラスII（62％）、III（36％）、IV（2%）心不全患者5010例を対象に、病態や死亡率についてバルサルタンがプラセボと比較した無作為化対照多国間臨床試験であった。 ベースラインの治療はACE阻害剤（93％）、利尿剤（86％）、ジゴキシン（67％）、ベータブロッカー（36％）。 平均追跡期間は約2年であった。 バルサルタンVal-HeFTの1日平均投与量は254mgであった。 主要評価項目は2つ。全死亡（死亡までの時間）、死亡、蘇生処置による突然死、心不全による入院、入院せずに4時間以上の強心剤または血管拡張剤の静脈内投与と定義した複合死亡率および心不全罹患率（最初の病的事象までの時間）であった。

全死因死亡率はバルサルタン群（19.7%）とプラセボ群（19.4%）で同等（p=NS）であった。 主要ベネフィットは、心不全の初回入院までの期間のリスクを27.5%(95%CI:17～37%)減少させた(13.9% vs. 18.5%)ことであった。 ACE阻害薬、β遮断薬、バルサルタンの3剤併用療法を受けた患者では、プラセボに有利な結果（複合死亡率および罹患率はプラセボ群21.9％、バルサルタン群25.4％）であった。

ACE阻害剤を投与されていないサブグループ（n=366）において、罹患率のベネフィットが最も大きかった。 このサブグループでは、バルサルタンはプラセボに比べ全死亡を33％（95％CI：-6％～58％）有意に減少させ（バルサルタン17.3％対プラセボ27.1％）、複合死亡・病的リスクを44％（バルサルタン24.9％対プラセボ42.5％）有意に減少させた。

β遮断薬を併用せずACE阻害薬を投与された患者において、全死因死亡率はバルサルタン群（21.8%）とプラセボ群（22.5%）で同等（p=NS）であった。 複合死亡・罹患リスクはバルサルタンでプラセボ（31.0％ vs. 36.3％）に比べ18.3％（95％CI：8％〜28％）有意に減少した。

Val-HeFTの全体集団において、バルサルタン投与患者はプラセボと比較してNYHAクラス、および呼吸困難、疲労、浮腫、ラルなどの心不全徴候・症状に有意な改善を示した。 また、バルサルタン投与群ではプラセボ投与群に比べ、ベースライン時とエンドポイント時のMinnesota Living with Heart Failure Quality of Lifeスコアの変化により、QOLの向上が確認された。 バルサルタン投与群では、プラセボ投与群に比べ、エンドポイント時のベースラインからの駆出率が有意に増加し、LVIDDが有意に減少した ＜1893＞ ＜5734＞ 小児患者 ＜1893＞ ＜5734＞ 高血圧症 6～18才の小児561例および1～6才の小児165例を対象に4件の無作為化二重盲検臨床試験で降圧効果が評価されている。 これらの試験に登録された小児患者では、高血圧の原因となりうる基礎疾患として、腎臓および尿路系疾患、肥満が最も多くみられました。

6歳以上の小児における臨床経験

6～16歳の高血圧症小児患者261名を対象とした臨床試験では，体重<35kgの患者にはバルサルタン錠10，40，80mgを，体重≧35kgの患者には20，80，160mg（低，中，高用量）を1日に投与し，バルサルタン錠を1日に投与しました。 2週間後、バルサルタンは収縮期血圧および拡張期血圧を用量依存的に低下させた。 バルサルタンの3つの用量（低用量、中用量、高用量）は、全体として収縮期血圧をベースラインからそれぞれ8、10、12mmHg有意に低下させた。 患者さんは、同じ用量のバルサルタンを継続して投与されるか、プラセボに切り替えられるか、再度無作為に割り付けられました。 バルサルタンの中用量および高用量を継続投与された患者では、トラフ時収縮期血圧はプラセボ投与患者に比べ-4mmHgおよび-7mmHg低下した。 低用量バルサルタン投与群では、トラフ時収縮期血圧はプラセボ投与群と同程度であった。 バルサルタンの用量依存的な降圧効果は、すべての人口統計学的サブグループで一貫していた。

6歳から18歳の小児高血圧患者300人を対象とした別の臨床試験では、対象患者はバルサルタンまたはエナラプリル錠を12週間投与する群に無作為に割り付けられた。 体重18kg以上35kg未満の小児にはバルサルタン80mgまたはエナラプリル10mgを，35kg以上80kg未満の小児にはバルサルタン160mgまたはエナラプリル20mgを，80kg以上の小児にはバルサルタン320mgまたはエナラプリル40mgが投与された。 収縮期血圧の低下はバルサルタン（15mmHg）とエナラプリル（14mmHg）で同等であった（非劣性p値＜8356＞0.0001）。 また、拡張期血圧については、バルサルタンで9.1mmHg、エナラプリルで8.5mmHgの低下が見られ、一貫した結果が得られた。

6～17歳の小児高血圧患者150人を対象とした第3のオープンラベル臨床試験では、適格患者（年齢、性別、身長の95％以上収縮期血圧）には18ヶ月間バルサルタンを投与して安全性と忍容性を評価した。 本試験に参加した150名のうち、41名の患者さんは降圧剤も併用していました。 患者さんには、開始用量と維持用量について、体重の区分に基づいて投与されました。 体重6855kg以上8356kg未満の患者には40mg，35kg以上8356kg未満の患者には80mg，80kg以上8356kg未満の患者には160mgを投与し，1週間後にそれぞれ80mg，160mg，320mgまで用量漸増を行った。 登録患者の半数（50.0％、n=75）がCKDで、29.3％（44）がCKDステージ2（GFR 60 – 89 mL/min/1.73m2）またはステージ3（GFR 30 – 59 mL/min/1.73m2）であった。 収縮期血圧の平均値は、全患者で14.9mmHg（ベースライン133.5mmHg）、CKD患者では18.4mmHg（ベースライン131.9mmHg）、CKDではない患者では11.5mmHg（ベースライン135.1mmHg）であった。 総合的な血圧コントロール（収縮期および拡張期血圧ともに8356＞95％）を達成した患者の割合は、CKD群（79.5％）が非CKD群（72.2％）に比べわずかに高かった。

6歳未満の小児の臨床経験

1歳から6歳の患者における臨床試験は2件あり、それぞれ90人と75人が実施されました。 これらの試験には1歳未満の小児は登録されていない。 最初の試験では，バルサルタンの有効性がプラセボと比較して確認されたが，用量反応性は示されなかった。 第2試験では、バルサルタンの高用量投与により、より大きな血圧低下効果が認められたが、用量反応傾向は統計的に有意ではなく、プラセボとの治療差も有意ではなかった。 これらの矛盾から、バルサルタンはこの年齢層には推奨されない（4.8項参照）。

欧州医薬品庁は、心不全および最近の心筋梗塞後の心不全における小児のすべてのサブセットにおけるバルサルタンによる試験結果の提出義務を免除した。 小児の使用については4.2項参照。

2つの大規模無作為化比較試験（ONTARGET（ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial）, VA NEPHRON-D（The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes）では、ACE阻害剤とアンジオテンシンII受容体拮抗剤の併用について検討されている。

ONTARGETは、心血管・脳血管疾患の既往がある患者、または末端臓器障害を伴う2型糖尿病を対象に実施された試験である。 VA NEPHRON-Dは、2型糖尿病および糖尿病性腎症患者を対象とした試験です。

これらの試験では、腎臓および/または心血管系の転帰および死亡率に対する有意な有益性は示されませんでしたが、単剤療法と比較して、高カリウム血症、急性腎障害および/または低血圧のリスク増加が観察されました。 これらの結果は、薬力学的特性が類似していることから、他のACE阻害剤およびアンジオテンシンII受容体拮抗剤にも関連している。

したがって、糖尿病性腎症患者ではACE阻害剤およびアンジオテンシンII受容体拮抗剤を併用すべきでない。

ALTITUDE（Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints）は、2型糖尿病および慢性腎臓病、心血管疾患またはその両方を有する患者において、ACE阻害剤またはアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤の標準療法にアリスキレンを加えることの有益性を検証するために企画された試験であった。 本試験は、有害事象のリスクが高まったため、早期に中止された。 CV死亡と脳卒中はいずれもaliskiren群がプラセボ群より数値的に多く、有害事象および注目すべき重大な有害事象（高カリウム血症、低血圧、腎機能障害）はaliskiren群がプラセボ群より高頻度に報告された

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