Use of Methadone for Treatment of Diabetic Neuropathy

• HNS, Hospice of the North Shore

スケジュールIIオピオイドであるメタドンは1940年代にドイツで鎮痙剤として開発され、その後、長い年月を経て鎮痛剤として使用されていました。 1960年代、ヘロイン中毒の危機が高まる中、医療用医薬品としてメタドンが研究・試験され、以来、主に薬物中毒患者の離脱を防ぐための薬として使用されてきました。 1976年、米国製薬協会が、プロバイダーが鎮痛剤としてメタドンを調剤することを認める訴訟に勝訴しました。 それ以来、スケジュールIIのライセンスを持つ医療機関であれば、痛みの治療のためにメタドンを処方することができるようになった（1）。 ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌の論説で、フォーリー（2）は、「慢性神経障害性疼痛の管理方法に関するデータが不足していることから、苦しんでいる患者のニーズに緊急に注目しなければならない」と強調した。 緩和医療におけるメタドン使用の主な適応症は、神経障害性疼痛の治療であることが認識されています。 2つの小規模な研究（3,4）により、神経障害性疼痛の治療におけるメタドンの鎮痛効果が実証されています。 ある研究では、末梢神経障害の患者は、中枢神経系の病変による痛みの患者よりも、オピオイドへの反応性が高いようです(5)。 慢性神経障害性疼痛に苦しむ200万人以上のアメリカ人のうち、糖尿病性末梢神経障害を持つ患者がかなりの割合を占めている。 Bergmansら(6)は、小規模な報告で、幻肢痛の治療にメタドンが特に有用であると結論づけ、その観察を検証するための対照臨床試験を提唱しました。

メタドンは強力なμ（ミュー）作動薬で、多くの独自の特性をもっており、私たちの臨床経験に基づいて、持続性神経因性疼痛に対する第一選択のオピオイドであると感じています。 Fishmanら（7）は、「オピオイド・ナイーブな人にメタドンを投与することは、他のオピオイドに曝露した後よりも安全性のマージンが大きいかもしれない」、「メタドンは、従来のセカンドラインやサードラインの選択肢としてよりもファーストラインのオピオイドとして適しているかもしれない」と述べています。 メタドンが他のオピオイドと異なる特性として、次のようなものがあります

1). 神経障害性疼痛の調節因子として知られ、モルヒネ耐性の発現を減弱させる上で重要なNMDA（N-methyl-d-aspartate）受容体への拮抗作用（注）（1）。 NMDAは興奮性アミノ酸であり、神経障害性疼痛およびオピオイド耐性の発現に関与しているとされています(8)。 この特性により、理論的には、メタドンは神経障害性疼痛に理想的なオピオイドであると考えられ、疼痛の治療においてメタドンを投与した患者では、モルヒネを投与した患者よりもオピオイド増量の必要性が著しく低いことが実証されています（7、9）＜650＞＜1275＞2)。 ノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みを阻害する。 神経障害性疼痛における鎮痛効果の改善を促進する。 三環系抗うつ薬は伝統的にこの課題を達成するために使用されてきた（2,10）

3)。 三峰性の代謝・分泌。 チトクロームP-450系を介した肝臓での代謝、糞便、そして少ないながらも腎排泄（他のオピオイドは腎排泄される）(1).

4). 活性代謝物を持たない。 そのため、錯乱、鎮静、ミオクローヌス、痙攣などの副作用や、毒性代謝物の蓄積に関連する様々な副作用の発生率が低下します(1).

5). 高い親油性。 優れた吸収性、血液脳関門の迅速な通過、筋肉および脂肪への顕著な薬物分布により、高いバイオアベイラビリティ（他の経口オピオイドの約3倍と考えられる）をもたらす。 このため、メタドンは、液体および錠剤の経口投与のほか、直腸、静脈、硬膜外、髄腔内および皮下への投与が可能である（1,11）。 長時間作用型オピオイドのうち、メタドンだけが液体として入手でき、舌下投与（濃縮）またはg-チューブを介して投与することが可能である。 メタドンは、徐放性薬物としても即効性薬物としても機能する。 慢性的な投与では、メタドンの鎮痛効果は平均約10時間持続する(12)。 急性期の投与では、20分以内に鎮痛が始まり、3～4.5時間でピークに達するため、突破期の痛みに使用でき、1回の投与で4～6時間持続する（12）

6）。 非常に安価である。 メタドンはジェネリック医薬品としてのみ入手可能であり、疼痛治療に使用されるすべての新しいブランド名の長時間作用型オピオイドおよび非オピオイドの費用と比較すると非常に安価である。

三元排泄と活性代謝物の不在の組み合わせは、臨床的には、腎不全/障害に直面してメタドン投与を調整する必要がないことを意味する。 透析患者の多くは糖尿病や糖尿病性神経障害を患っていますが、中には腎不全に起因する神経障害を持つ患者もいます。 この事実は、特に慢性腎不全に直面している場合、神経障害治療の第一選択薬としてメタドンの使用を強く考慮すべきであるという主張の裏付けとなっています（1）。

Hospice of the North Shore (HNS) とHNSの緩和ケア相談窓口は、多数の患者をうまく治療し、持続性神経障害性疼痛の治療におけるメタドン使用について、特に糖尿病神経障害に対する治療で大きな臨床経験を得ました。 糖尿病性末梢神経障害による疼痛が軽度（0-10スケールで1-3）で、これらの薬剤を試用していない患者さんには、ガバペンチンや三環系抗うつ剤などの補助的な薬剤から始めることをお勧めすることが多いようです。 すでにアジュバントによる治療を受けている患者さんに対しては、現在の投与量を評価し、治療効果が不十分な場合は、投与量を最大にして反応を再評価します。 疼痛が中等度から重度（0-10スケールで4以上）で，補助薬を最大限に使用しても症状のある患者に対しては，オピオイド未経験者であればメタドンを開始し，メタドン以外のオピオイドを使用している場合は，現在処方されているオピオイドをメタドンに変換します。 突破性疼痛もメタドンで治療でき、突破性疼痛の投与量は1日総投与量の少なくとも10-20%とし、必要に応じて3-4時間ごとに投与する必要がある。 糖尿病性神経障害の痛みは夜間に悪化することが多いので、就寝時や起床時など痛みが強くなる時間帯には多めに投与することが多い。 予定量の漸増は、鎮痛反応と画期的投与の必要性に応じて、必要に応じて4-7日ごとに行われ、予定量は24時間以内に投与されるメタドンの総量（予定量＋画期的投与量）を反映して漸増されます。 時には、予定したメタドン投与で8時間鎮痛効果が得られない少数の患者には、6時間投与を選択する必要がある。 1日の総オピオイド量が増えるにつれて、1日の総オピオイド量の約10-20%にとどまるように、breakthrough doseも増やす必要がある

患者を他のオピオイドからメタドンに変更するとき、臨床医はまず現在のオピオイドをequianalgesic tableを使ってモルヒネ等価量に変換しなければならない。 次に、現在のモルヒネ等価量を、メタドン換算表を用いてメタドンに換算する必要がある。 また、新しいオピオイドに対する交差耐性が不完全である可能性があるため、メタドンの初期投与量を約25-50%減らすことが重要である。 表1は、我々のチームが使用した換算表である。

他のオピオイドと比較すると、メタドンの使用に伴う副作用は一般に少なく、重篤なものでもない。 発現した副作用が重大な場合、25%程度の減量（患者が8時間ごとにメタドンを投与されている場合、通常、1日1回の投与を差し控える）を推奨しています。 副作用が単に望ましくないだけであれば、通常は数日以内に消失するので、患者を注意深く観察することをお勧めします。 便秘は、あらゆるオピオイドの副作用の中で最も一般的なものであり、積極的な腸内環境を整えることで管理する必要がある。 メタドンの使用に関連するその他の副作用には、吐き気、嘔吐、発汗、そう痒症があり、まれに呼吸抑制が起こることもある。 メタドンの中止は、他の長時間作用型オピオイドの中止と同様に、離脱症状を防ぐために数日から数週間かけてゆっくりと漸減し、痛みが再発した場合には漸減を中止する必要がある。 彼は自宅で自立して生活していたが，両足の痛みのために日常生活動作が徐々に困難になってきた。 彼は自分の痛みを「火のような」持続的な灼熱痛と表現した。 それは、長時間立っていると悪化し、一日の終わりに悪化し、安静と昇降でやや改善した。 彼はこの痛みを10段階中最高で5、最低で10と評価した。 痛みの説明、長年の糖尿病、末梢神経障害の典型的な所見であるストッキング手袋の分布における軽い触覚とピンポイントの減少を示した身体検査に基づいて、糖尿病性末梢神経障害と診断された。 オキシコドンSR、オキシコドンIR、ガバペンチン、アミトリプチリン、経皮フェンタニルを含む複数の鎮痛剤レジメン/コンビネーションが痛みを抑えるのに失敗したため、HNSの緩和ケアチームが彼の痛みを管理するために相談に来た。 このほか、吸入薬、アスピリン、プレドニゾン、リシノプリル、センナなど、さまざまな薬を服用していた。 オピオイド鎮痛薬のレジメンは、25μgのフェンタニルから2.5mgのメタドンに変更され、8時間ごとに2.5mg、3時間ごとにprnとされた。 メタドンの投与開始から4日後、患者は1日平均1回の経口投与で済み、より注意深くなったと感じていた。 10日後、メタドンの投与量を5mg×2.5mg×3時間prnに変更した。 彼は日常生活活動を最適に行えるようになり、よく眠れるようになり、呼吸が改善されたことを指摘した。 鎮静作用はなく、便秘も少なく、就寝時のガバペンチン投与も中止することができた。 結論として、メタドンは糖尿病性神経障害／持続性神経障害性疼痛の治療において、現在利用可能な他のオピオイドと比較した場合、安全性や忍容性を犠牲にすることなく、一貫して優れた鎮痛効果をもたらすことが、我々の臨床経験から判明しているユニークなオピオイド鎮痛薬である。 糖尿病性末梢神経障害に対する私たちの初期治療には、今でも三環系抗うつ薬、抗けいれん薬、あるいはそれらの組み合わせが使われています。 しかし、これらの補助薬を使用しても十分な臨床効果が得られず、患者さんが経験している痛みの強さが中程度から重度の場合には、速やかにオピオイドとしてメタドンを選択することにしています。 我々の経験では、メタドンの効力には大きな個人差があり、半減期が長く変化しやすいという懸念は、適切な投与開始とその後の適切な用量漸増によって、ほとんど問題にはならなかった。 一般に持続性疼痛の治療、特に痛みを伴う糖尿病性末梢神経障害の治療は、痛みの専門家だけに任せるべきではありません。 持続性疼痛を抱える患者はあまりにも多く、非侵襲的な疼痛の専門医はこれらの患者すべてに対応するには少なすぎる。 痛みを伴う糖尿病性末梢神経障害に対する痛みの専門医への紹介は、主にプライマリーケア医や内分泌学者による妥当な治療介入に難渋している症例に限定されるべきであろう。 多くの医師は、適切な教育とメタドンの使用経験を積むことで、このユニークな薬物を患者に処方することに、本当の意味で納得がいくようになるはずです。

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