Abstract
Chronic pain is complex physiologically and there are many influences on pain experience.The truth of chronic painは、慢性的な痛みである。 そのため，治療にはマルチモーダルなアプローチが必要であり，多くの場合，身体的・心理的な様々な介入を並行して行う必要がある。 薬物療法は持続する痛みの管理に重要な役割を果たし、適切な薬剤を処方することがペインドクターの重要な役割の一つである。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）やアセトアミノフェンなどの標準的な鎮痛剤を単独で、あるいはコデインなどのマイナーオピオイドと組み合わせて、患者がペインクリニックに紹介される前に処方されることがよくある。 3593>
ポイント
薬物療法は慢性疼痛のマルチモーダル治療における重要な要素である。
鎮痛以外の適応で開発された多くの薬剤は、疼痛治療に有用な関連作用を有している。
三環系抗うつ薬は、中枢神経系モノアミン（ノルエピネフリンとセロトニン）に対する作用に関連した特異的な鎮痛作用を有する。
てんかんと神経障害性疼痛の神経化学メカニズムには生理学的共通性があり、抗てんかん薬は神経障害性疼痛の管理における合理的選択であると考えられる。
Systemic local anaesthetic drugs are disappointing in the long-term management of pain but topical preparations play a useful role.
The use of several drugs of different classes has been theoretical support in the management of neuropathic pain. 神経系の損傷や機能障害に伴う痛み（神経障害性疼痛症候群や中枢性疼痛症候群）は、しばしば従来の鎮痛療法に抵抗性を示し、非鎮痛薬が最も頻繁に使用されるのは、このような障害の領域である。
本稿では、ペインクリニックにおける抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬の根拠と臨床使用について述べる。
抗うつ薬
疼痛患者のほぼ50％はうつ病であるが、抗うつ薬は（気分転換ではなく）鎮痛効果に特化してペインクリニックで処方されている。 痛みに対する明確な効果の存在は，多くの観察によって裏付けられている。 (i)痛みを改善するのに必要な用量は、うつ病の治療に用いられる用量よりも低いことが多い、(ii)これらの用量では、活性の発現がより速い、(iii)鎮痛効果は通常非うつ病患者で得られ、うつ病患者の気分改善とは相関しない、(iv) 薬は急性痛や実験痛に有用、である。
これらの薬剤の鎮痛作用の正確なメカニズムはまだ不明である。 しかし、その効果は一般的に中枢神経系（CNS）のモノアミン取り込み、特に他の神経伝達物質に加え、セロトニンやノルエピネフリンの中枢遮断に関係していると考えられている。 これらの薬剤は、これらのモノアミンのシナプス活性を延長することにより、CNSの他の場所でのモノアミン作動性作用に加えて、脊髄での下行性抑制作用を増強し、侵害受容処理を変化させると考えられる。1 また、程度の差こそあれ、αアドレナリン作動性、H1ヒスタミン作動性、Nメチルd-アスパラギン酸（NMDA）などの疼痛処理に関わる他の多くの種類の受容体を遮断する。 また、カルシウムやナトリウムのチャネルを遮断し、μ-オピオイド受容体を弱く刺激することもある。 最もよく研究され、最もよく使用されているのは、アミトリプチリン、ドキセピン、クロミプラミン、ドスレピンなどの第一世代の三環系抗うつ薬である。 これらは混合型再取り込み阻害剤、つまりノルアドレナリン作用とセロトニン作用の両方を持つ。
副作用（一般的にその使用を制限する）には鎮静と抗コリン作用、特に口渇がある。 便秘と尿閉はあまり一般的ではないが、よく報告されている。 この薬は、房室伝導や心室内伝導を遅くするなど、心臓に多くの影響を与える。 3593>
アミトリプチリンなどの混合型再取り込み阻害剤は、選択的な薬剤よりも効果的であると多くの人が考えており、痛みの知覚におけるセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の両方の経路が重要であることが強調された。 これらの薬物は、睡眠障害など、慢性疼痛患者によく見られる他の症状も緩和することができる。 3593>
抗うつ薬の臨床使用
三環系抗うつ薬は、神経障害性疼痛に対する第一選択薬の一つであることに変わりはない。 帯状疱疹後神経痛，有痛性糖尿病性神経障害，中枢性疼痛を主な対象とした多数の無作為化比較臨床試験で，抗うつ薬の有用性を示すエビデンスがある。2 ＜1610＞50％の疼痛緩和を得るための治療必要数（NNT）は約2．3 これらの臨床データは，鎮痛効果におけるセロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性の両方の重要性を裏付けしている。 比較研究によると、ノルアドレナリン作用とセロトニン作用のバランスがとれた薬剤は、ノルアドレナリン作用が優位な薬剤（ノルトリプチリン、マプロチリン）や選択的セレトニン再取り込み阻害剤（SSRI）よりも効果が高く、NNTが低いことが分かっている。 全体として、三環系抗うつ薬は神経障害性疼痛を緩和するのに有効である。 神経障害性疼痛に抗うつ薬を処方された患者100人のうち、30人は>50%の疼痛緩和を得、30人は軽度の副作用を生じ、4人は大きな副作用のために治療を中止する。
処方の実際的問題
薬は通常1日1回、夜間投与として処方されている。 これらの薬剤の鎮静作用について患者に警告することが重要である（痛みのために睡眠が妨げられている患者には、しばしば利点となりうる）。 ほとんどの患者は、治療開始後数日間は朝に多少の鎮静を感じるが、3-4日以内にこの作用に耐性を獲得することが多い。 日中の傾眠が続く場合は、薬を夕方早めに服用する必要がある。 睡眠に対する有益な効果は通常数日以内に現れるが、痛みの改善には1週間またはそれ以上かかる。 薬物動態にはかなりの個人差があるため、必要な投与量は大きく異なる。 典型的な投与量を表1に示す。 有効性が認められるまで、あるいは副作用のために増量が不可能となるまで、薬剤を漸増する必要がある。
慢性疼痛に対する抗うつ薬の一般的な用量
| 薬物. | 投与量範囲. |
|---|---|
| アミトリプチリン | 最初は10-25mg。 夜間75mgまで増量 |
| ドスレピン | 夜間25-75mg |
| ノルトリプチリン | 初期10-25mg、夜間75mgまで増量 |
| ベンラファキシン | 37.5-75mg nocte |
| フルオキセチン | 20mg nocte |
| 薬. | 投与量範囲. |
|---|---|
| アミトリプチリン | 当初10-25mg。 夜間75mgまで増量 |
| ドスレピン | 夜間25-75mg |
| ノルトリプチリン | 当初10-25mg、夜間75mgまで増量 |
| ベンラファキシン | 37.5-75mg nocte |
| フルオキセチン | 20mg nocte |
慢性疼痛に対する抗うつ薬の一般的な使用量
| 薬物 . | 投与量範囲. |
|---|---|
| アミトリプチリン | 最初は10-25mg。 夜間75mgまで増量 |
| ドスレピン | 夜間25-75mg |
| ノルトリプチリン | 当初10-25mg、夜間75mgまで増量 |
| ベンラファキシン | 37.5-75mg nocte |
| フルオキセチン | 20mg nocte |
| 薬剤. | 投与量範囲. |
|---|---|
| アミトリプチリン | 当初10-25mg。 夜間75mgまで増量 |
| ドスレピン | 夜間25-75mg |
| ノルトリプチリン | 初期10-25mg、夜間75mgまで増量 |
| ベンラファキシン | 37.5mgまで増量 |
| 夜間75mgまで増量 夜間25mgまで増量 夜間75mgまで増量 夜間25mgまで増量5-75mg nocte | |
| フルオキセチン | 20mg nocte |
抗てんかん薬
抗てんかん薬は、神経障害性の疼痛に対してペインクリニックで広く使用されている薬である。 この点では長い実績があり、フェニトインは1940年代初頭に三叉神経痛の治療に初めて使用されました。 その後、カルバマゼピンが研究され、この症状を緩和することに成功した。 帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、痛みを伴う糖尿病性神経障害の治療に抗てんかん薬を使用することは、文献上、十分な裏付けがあります。 3593>
Mechanism of action
抗てんかん薬の作用機序は様々で、そのすべてが痛みへの影響に関連している。 神経障害性疼痛にはいくつかの病態生理学的メカニズムがあり，診断群によってメカニズムに共通性があること，同じような診断を受けている患者でも痛みの原因が異なることが分かっている。 異なる抗てんかん薬や抗てんかん薬と他の薬物（特に抗うつ薬）を併用したポリファーマシーが合理的なアプローチである。 代表的な投与量は表2のとおりです。
神経障害性疼痛に対する抗てんかん薬および抗不整脈薬の一般的な使用量
| Drug . | 投与量範囲. |
|---|---|
| ガバペンチン | 1日目、300mg od; 2日目、300mg bd; 3日目：300mg/日、800mg/日まで増量 |
| プレガバリン | 75mg bd, 効果がなければ150mg/bd、300mg/bdに増量 |
| カルバマゼピン | 100-400mg bd |
| バルプロ酸ナトリウム | 200 mg bd, 1g/日に増量 |
| フェニトイン | 150 mg、500 mgに増量 |
| メキシレチン | 400-1200 mg/日を分割服用 |
| 投与量範囲. | |
|---|---|
| ガバペンチン | 1日目、300mg od; 2日目、300mg bd; 3日目：300mg/日、800mg/日まで増量 |
| プレガバリン | 75mg bd, 効果がなければ150mg/bd、300mg/bdに増量 |
| カルバマゼピン | 100-400mg bd |
| バルプロ酸ナトリウム | 200mg bd、1g bdに増量 |
| フェニトイン | 150mg, 500mgに増量 |
| メキシレチン | 1日400～1200mgを分割投与 |
表2
神経障害性疼痛に対する抗てんかん薬および抗不整脈薬の一般的な使用量
| 薬剤. | 投与量範囲. |
|---|---|
| ガバペンチン | 1日目、300mg od; 2日目、300mg bd; 3日目：300mg/日、800mg/日まで増量 |
| プレガバリン | 75mg bd, 効果がなければ150mg/bd、300mg/bdに増量 |
| カルバマゼピン | 100-400mg bd |
| バルプロ酸ナトリウム | 200 mg bd, 1g/日に増量 |
| フェニトイン | 150 mg、500 mgに増量 od |
| メキシレチン | 400-1200 mg/日を分割服用 |
| 薬物 . | 投与量範囲. |
|---|---|
| ガバペンチン | 1日目、300mg od; 2日目、300mg bd; 3日目：300mg/日、800mg/日まで増量 |
| プレガバリン | 75mg bd, 効果がなければ150mg/bd、300mg/bdに増量 |
| カルバマゼピン | 100-400mg bd |
| バルプロ酸ナトリウム | 200mg bd、1g bdに増量 |
| フェニトイン | |
| Mexiletine | 1 日400-1200mgを分割投与 |
フェニトイン、カルバマゼピンなどの古い抗てんかん薬はナトリウムチャンネルの周波数依存性ブロックにより神経細胞の興奮を抑制します。 フェニトインは、神経障害性疼痛の急性増悪時に静脈内投与することで、ある程度の有用性が期待できるが、現在ではあまり使用されていない。6 カルバマゼピンは、依然として三叉神経痛の治療薬として選ばれている。 カルバマゼピンは、現在も三叉神経痛の治療薬として選択されています。患者の約70％が著しい疼痛緩和を得ます。 カルバマゼピンは、痛みの強さの軽減、痛みの発作、引き金となる刺激の両方を引き起こします。 3593>
ラモトリギンもナトリウムチャネルに作用し、おそらくこのメカニズムによって、中枢神経細胞の過興奮性と持続する痛みに関与する興奮性アミノ酸であるグルタミン酸の神経細胞放出を抑制する。 本薬は、中枢性疼痛を有する患者、および三叉神経痛の付加的治療として有用であることが示されている。 また、他の神経障害性疼痛にも使用されている。 バルプロ酸ナトリウムは、おそらく中枢神経系の抑制性アミノ酸GABAのレベルを上昇させ、特に脳のGABA作動性機能の増強により、痛みを抑制する。
ガバペンチンは抗てんかん薬で、その名前にもかかわらず、GABA受容体とGABA代謝には相互作用を示さない。 電位依存性カルシウムチャネルでは、実験的疼痛モデルで発現が増加しているα2δサブユニットを阻害する作用があるようです。 ガバペンチンがカルシウムチャネルの流れを調節する機能があるとすれば、どのような機能であるかは不明であるが、細胞内カルシウム流入への影響は、中枢性感作に関与する一連のNMDA活性化事象を混乱させると思われる。 3593>
プレガバリンは、より最近開発された薬剤で、（ガバペンチンと同様に）末梢性神経障害性疼痛の治療薬として認可されています。 プレガバリンも電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに作用するが、その薬物動態特性はガバペンチンとは同一ではない。 この薬は、痛みを伴う糖尿病性神経障害や帯状疱疹後神経痛の治療でよく研究されています78。その有効性と副作用のプロファイルはガバペンチンと似ていますが、漸増が容易で1日3回ではなく、2回投与が可能です
抗てんかん薬の副作用
臨床試験で報告された抗てんかん薬の副作用は通常急性毒性に関連しています。 慎重な用量漸増により、有害事象の可能性を最小限に抑えることができる。 長期的な有害事象に関する情報は、これらの薬剤をてんかんの治療に使用することから、部分的に得られることがある。 抗てんかん薬の副作用は、通常、中枢神経系、消化器系、血液系に影響を及ぼすものです。 抗てんかん薬の使用に伴う軽度の有害事象はよく見られますが、必ずしも治療中止に至るわけではありません。 また、非常に稀な有害事象については、薬剤間の確実な比較を行うための十分なデータがありません。 また、これらの薬剤の実際の処方は、経口吸収率の変動、肝酵素の誘導、広範な蛋白結合など、多くの重要な薬物動態学的問題の影響を受けます。 臨床医は、これらの薬剤が他の薬剤と持つ多くの相互作用に注意しなければならない。 抗てんかん薬の重要な副作用は、表3にまとめられています。
一般的に使用される抗てんかん薬の副作用
| 薬物 . | 副作用. |
|---|---|
| カルバマゼピン 副作用は通常用量に関連し、患者の約3分の1に起こる | めまい、傾眠、軽い頭痛、複視、運動失調. 吐き気、嘔吐。 特発性皮疹、まれにStevens-Johnson症候群/毒性表皮壊死融解症。 特発性の血液異常 – 再生不良性貧血と無顆粒球症（治療開始後数ヶ月の高齢者に発生）。 低ナトリウム血症。 肝酵素を誘導するため相互作用が多い |
| Gabapentin 副作用の発現頻度はカルバマゼピンより低い | 傾眠、めまい、疲労、集中力低下、頭痛、錯乱。 下痢、悪心、体重増加、末梢性浮腫。 まれに血小板減少症、好中球減少症。 重要な薬物相互作用はほとんどない |
| Pregabalin | ガバペンチンと同様 |
| Lamotrigine | めまい、傾眠、複視。 発疹、スティーブンス-ジョンソン症候群（まれに）＜6627＞＜9120＞＜4024＞＜4568＞フェニトイン＜6627＞＜4568＞めまい、眠気。 吐き気、歯肉肥大。 小脳変性症を引き起こす催奇形性。 薬物相互作用が多い＜6627＞＜9120＞＜4024＞＜4568＞バルプロ酸ナトリウム＜6627＞＜4568＞振戦。 特発性肝障害、膵炎、末梢性浮腫、体重増加。 脱毛。 三環系抗うつ薬の代謝を阻害する |
| Drug . | 副作用. |
|---|---|
| カルバマゼピン 副作用は通常用量に関連し、患者の約3分の1に発現する | めまい、傾眠、軽い頭痛、複視、運動失調. 吐き気、嘔吐。 特発性皮疹、まれにStevens-Johnson症候群/毒性表皮壊死融解症。 特発性の血液異常 – 再生不良性貧血と無顆粒球症（治療開始後数ヶ月の高齢者に発生）。 低ナトリウム血症。 肝酵素を誘導するため相互作用が多い |
| Gabapentin 副作用の発現頻度はカルバマゼピンより低い | 傾眠、めまい、疲労、集中力低下、頭痛、錯乱。 下痢、悪心、体重増加、末梢性浮腫。 まれに血小板減少症、好中球減少症。 重要な薬物相互作用はほとんどない |
| Pregabalin | ガバペンチンと同様 |
| Lamotrigine | めまい、傾眠、複視。 発疹、スティーブンス-ジョンソン症候群（まれに）＜6627＞＜9120＞＜4024＞＜4568＞フェニトイン＜6627＞＜4568＞めまい、眠気。 吐き気、歯肉肥大。 小脳変性症を引き起こす催奇形性。 薬物相互作用が多い＜6627＞＜9120＞＜4024＞＜4568＞バルプロ酸ナトリウム＜6627＞＜4568＞振戦。 特発性肝障害、膵炎、末梢性浮腫、体重増加。 脱毛。 三環系抗うつ薬の代謝阻害 |
一般的に使用される抗てんかん薬の副作用
| 薬物 。 | 副作用. |
|---|---|
| カルバマゼピン 副作用は通常用量に関連し、患者の約3分の1に発現する | めまい、傾眠、軽い頭痛、複視、運動失調. 吐き気、嘔吐。 特発性皮疹、まれにStevens-Johnson症候群/毒性表皮壊死融解症。 特発性の血液異常 – 再生不良性貧血と無顆粒球症（治療開始後数ヶ月の高齢者に発生）。 低ナトリウム血症。 肝酵素を誘導するため相互作用が多い |
| Gabapentin 副作用の発現頻度はカルバマゼピンより低い | 傾眠、めまい、疲労、集中力低下、頭痛、錯乱。 下痢、悪心、体重増加、末梢性浮腫。 まれに血小板減少症、好中球減少症。 重要な薬物相互作用はほとんどない |
| Pregabalin | ガバペンチンと同様 |
| Lamotrigine | めまい、傾眠、複視。 発疹、スティーブンス-ジョンソン症候群（まれに）＜6627＞＜9120＞＜4024＞＜4568＞フェニトイン＜6627＞＜4568＞めまい、眠気。 吐き気、歯肉肥大。 小脳変性症を引き起こす催奇形性。 薬物相互作用が多い＜6627＞＜9120＞＜4024＞＜4568＞バルプロ酸ナトリウム＜6627＞＜4568＞震え。 特発性肝障害、膵炎、末梢性浮腫、体重増加。 脱毛。 三環系抗うつ薬の代謝を阻害する |
| Drug . | 副作用. |
|---|---|
| カルバマゼピン 副作用は通常用量に関連し、患者の約3分の1に発現する | めまい、傾眠、軽い頭痛、複視、運動失調. 吐き気、嘔吐。 特発性皮疹、まれにStevens-Johnson症候群/毒性表皮壊死融解症。 特発性の血液異常 – 再生不良性貧血と無顆粒球症（治療開始後数ヶ月の高齢者に発生）。 低ナトリウム血症。 肝酵素を誘導するため相互作用が多い |
| Gabapentin 副作用の発現頻度はカルバマゼピンより低い | 傾眠、めまい、疲労、集中力低下、頭痛、錯乱。 下痢、悪心、体重増加、末梢性浮腫。 まれに血小板減少症、好中球減少症。 重要な薬物相互作用はほとんどない |
| Pregabalin | ガバペンチンと同様 |
| Lamotrigine | めまい、傾眠、複視。 発疹、スティーブンス-ジョンソン症候群（まれに）＜6627＞＜9120＞＜4024＞＜4568＞フェニトイン＜6627＞＜4568＞めまい、眠気。 吐き気、歯肉肥大。 小脳変性症を引き起こす催奇形性。 薬物相互作用が多い＜6627＞＜9120＞＜4024＞＜4568＞バルプロ酸ナトリウム＜6627＞＜4568＞振戦。 特発性肝障害、膵炎、末梢性浮腫、体重増加。 脱毛。 三環系抗うつ薬の代謝を阻害する |
局所麻酔薬・抗不整脈薬
神経損傷後、再生中の軸索芽は神経腫を形成するが、後根神経節と同様に自発電気活性を示すことがある。 これは、少なくとも部分的には、イオンチャネル蛋白の量と配置の変化によるものである。 このような放電は、損傷した神経から脊髄への持続的な求心性入力を提供し、自己持続的であったり、引き金となる刺激が収まった後も長く持続することがある。 抗てんかん薬（上述）に加え、局所麻酔薬と抗不整脈薬が、非特異的なナトリウムチャネル遮断により、このような過興奮を抑制することが観察されている。 さらに、低用量のリドカインは脊髄後角のグルタミン酸誘発活動をブロックすることがある。
リドカインの全身投与は、当初は術後の疼痛緩和、最近では脱神経痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害の軽減に有効であると報告されている。9 リドカインの無作為化比較試験の結果は、疼痛レベルの急性変化を評価しており、興味深い情報だが、慢性神経因性疼痛の管理には有用でないとされている。 この薬剤は経口投与できないため、長期的な使用には適さないが、他の膜安定化剤の有用性を予測するために静脈内投与が続けられている（ただし、この方法は文献的には支持されていない）。 リドカイン5%は、ポリエチレンを裏打ちした10×14cmのパッチとして販売されており、帯状疱疹後神経痛の管理における有効性と忍容性が示されています10。 3593>
Mexiletine はリドカインの経口アナログで、多くの慢性（神経障害性、中枢性）疼痛モデルで研究されていますが、矛盾した、全体的に期待はずれの結果となっています。 メキシレチンの消化器系の副作用は非常に一般的で、しばしば治療が制限されます。その他の問題としては、既存の不整脈の悪化や神経症状（特に振戦）が挙げられます。 3593>
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