Abstract
目的.ラムシルマブとドセタキセルによる非小細胞肺癌の脳転移がEGFR変異状況や脳に影響する。 現在、ラムシルマブ（RAM）＋ドセタキセル（DOC）の併用療法は、2次治療としてより重要な役割を果たす必要がある。 上皮成長因子受容体（EGFR）変異は、アジアのサブセットの進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者における発がん性ドライバー変異の約50％を占めている。 EGFR変異陽性患者では、EGFR野生型患者に比べ、脳転移（BM）の数が相対的に多くなっています。 本研究の目的は、EGFR遺伝子変異とBMに着目したRAM＋DOCの有効性を評価することである。 方法 3施設でRAM＋DOCの併用療法を受けた連続した進行NSCLC患者をレトロスペクティブに検討した。 合計112名のNSCLC患者が有効性解析のために登録された。 無増悪生存期間（PFS）、治療失敗までの期間（TTF）、全生存期間をエンドポイントに、EGFR変異NSCLCに対するRAM＋DOCの有効性を評価しました。 結果 PFS中央値は、EGFR野生型群の3.6ヵ月に対し、EGFR変異型群は5.7ヵ月であった（HR 0.53, 95% CI 0.32-0.87; p = 0.01）。 TTF中央値は、EGFR野生型群の2.8ヵ月に対し、EGFR変異型群は5.1ヵ月でした（HR 0.53、95%CI 0.33-0.85、p = 0.007）。 EGFR変異体群のPFSおよびTTFの中央値は、EGFR野生型群のPFSおよびTTFの中央値より有意に長かった。 多変量解析では、EGFR変異の有無がPFSの独立した有利な因子であることが確認された。 BMのサブセット解析では、EGFR変異体群のPFS中央値（2.8カ月）は、EGFR野生型群（5.1カ月）より有意に短かった（HR 7.27, 95％ CI 1.78-29.68; p = 0.002）。 結論 本研究により、EGFR変異の有無とBMがPFSの予測因子あるいは予後因子となる可能性が明らかになった。
© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel
Introduction
現在、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対しては、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）単独療法またはICI＋プラチナ二剤併用療法が初回治療の標準療法となっている 。 しかし、ICI＋白金製剤の併用療法を行っても、奏効率は50％程度です。 つまり、臨床の現場では、ICI+白金製剤の併用療法に初期耐性を示す症例が多く存在するのです。 8293】ドセタキセル（DOC）は、NSCLCの二次治療として最善の支持療法と比較した場合、全生存率（OS）において優位性を示した。 ラムシルマブ（RAM）は、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体-2に結合し、VEGFの結合と活性化を阻害するIgG1モノクローナル抗体であり、NSCLCの2次治療において約15年間DOC単独療法が標準治療となっていた。 2016年に無作為化第III相試験として発表されたREVEL試験では、RAM＋DOCの併用療法がDOC単剤療法と比較してOSに優れることが示されました . REVEL試験では、サブグループ解析により、組織型、年齢、ベースラインの症状にかかわらず、概ね一貫したベネフィットが示されました . 一方、EGFR変異は進行性NSCLC患者における発がん性ドライバー変異の約10％を占め、特にアジア人ではEGFR陽性の頻度が高く（約50％）、EGFR変異を持つ患者が多く見られます。 EGFR 変異を有する進行 NSCLC 患者に対しては、EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が標準的な治療法である。 最近、第III相試験において、EGFR-TKI（エルロチニブ）と抗血管新生剤（ベバシズマブまたはRAM）の併用は、進行EGFR変異NSCLCにおける無増悪生存期間（PFS）を著しく延長することが示された ……このことは、EGFR変異NSCLCの治療において、EGFR-TKIと血管新生剤の併用は重要であることを意味する。 これらの知見は、EGFR 変異型 NSCLC における VEGF 経路の阻害の重要な役割を示している可能性がある。 さらに、EGFR 変異型患者では EGFR 野生型患者に比べ、脳転移（BM）の数が相対的に多いという報告もある 。 しかし、EGFR遺伝子変異とBMに着目してRAM＋DOCの有効性を検討した報告はない。 そこで、これを評価するために、今回のレトロスペクティブスタディを実施した＜9247＞＜3006＞Materials and Methods＜8238＞＜9713＞Patients＜3279＞＜8293＞3 施設で2016年6月から2018年12月にRAM＋DOCの併用療法を受けた進行NSCLC患者の連続レビューをレトロスペクティブに実施した。 合計114名のNSCLC患者を登録した。 臨床データは、研究プロトコールに従って電子カルテから取得した。 臨床的特徴は、EGFR変異の状態、年齢、性別、組織型、臨床病期（UICC第8版）、喫煙歴、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス、先行治療の回数、ベバシズマブまたはICI療法の先行、RAM + DOC前のBMなどであった。 本研究は、各施設の機関審査委員会の承認を得た。
EGFR Mutation Analysis
2名の患者は、臨床においてEGFR変異の解析は行われていなかった。 ゲノムDNAはパラフィン包埋組織または気管支洗浄液や胸水などの細胞診資料から単離された。 臨床サンプルは、cobas EGFR Mutation Test version 2.0 (Roche Diagnostics, Tokyo, Japan) またはpeptide nucleic acid-locked nucleic acid (PNA-LNA) PCR clamp method (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokyo, Japan) で検査した。
Treatment
NSCLC患者合計112名を効果分析のために追加登録した。 RAM 10mg/kgおよびDOC 60mg/m2を3週間ごとに病勢進行または許容できない毒性が発現するまで静脈内投与しました。 主治医の判断により、一次予防または二次予防のペグインターフェーズコロニー刺激因子、用量変更を許可した。
成績および有効性評価
本試験の目的は、EGFR変異NSCLCに対するRAM+DOCの有効性をPFS、治療失敗までの期間（TTF）、OSなどのエンドポイントにより、2019年4月のデータカットオフで評価することであった。 PFSは、RAM＋DOCの投与初日から病勢進行または死亡の最初の徴候までの間隔と定義されました。 TTFは、RAM＋DOCの初日から何らかの理由で治療が中止されるまでの間隔と定義されました。 OSは、RAM+DOCの初日から何らかの原因で死亡するまでの期間として定義された。 腫瘍反応性は、RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）バージョン1.1に基づき、治験責任医師により評価されました。 客観的奏効率（ORR）は、完全奏効（CR）または部分奏効（PR）の最良の全奏効を示した患者の割合と定義された。 病勢コントロール率（DCR）は、CR、PR、または安定病変（SD）に対する最良の全奏功を示した患者の割合と定義した。
統計解析
生存曲線をカプラン・マイヤー法で算出し、ログランク検定（EGFR変異型 vs. EGFR野生型）で比較した。 また、探索的解析、サブグループ解析、多変量解析も行った。 統計解析は、連続変数とカテゴリー変数について、それぞれStudentのt検定とχ2検定、Fisherの正確検定を用いて実施した。 統計解析はSPSS software, version 23.0 (SPSS Inc., Chicago, USA)を用いて実施した。 統計学的有意性は0.05未満のp値によって示された。
結果
患者特性
本試験には合計112名の患者が登録され、有効性の解析が行われた。 EGFR遺伝子変異は24例（21.4%）で検出された。 そのうち17名がエクソン19欠失、7名がエクソン21 L858R点変異を有していた。 その結果、すべての患者を2群に分けた。 EGFR変異体群（n = 24）と野生型群（n = 88）である。 全患者とEGFRの状態の各群の特徴を表1に示す。 両群ともEGFR変異の状態によってバランスがとれていた。 EGFR変異型群では、女性と喫煙歴がないことが圧倒的な特徴であった。 各群とも、RAM＋DOCの前にICI療法を受けたことがある患者が大半であった。 EGFR変異体群では、BMの存在が野生型群よりも統計的に多かった（p=0.028）。
腫瘍反応
すべての患者に対して治療反応を評価した（Table 2）。 しかし，登録された112例のうち，11例は臨床でCTスキャンを行っていないため，NE（not evaluated）と評価された。 全患者のORRは34.8％（95％信頼区間25.9-43.8％）であった。 EGFR変異体群では、10人がPR（ORR 41.7%, 95% CI 20.4-62.9%）、7人がSD（DCR 70.8%, 95% CI 51.2-90.4%）を達成した
表2.EGFR変異体群におけるPRとSDの比較
EGFR変異の状態に応じた全奏功率
PFSおよびOS解析
データカットオフ時（2019年4月）、EGFR変異群の15例（62.5%）が死亡している。 追跡期間中央値は9.1カ月であった。 全患者のPFS、TTF、OSの中央値はそれぞれ3.9カ月、3.2カ月、11.3カ月だった
PFS中央値はEGFR野生型群の3.6カ月に対してEGFR変異型群は5.7カ月（HR 0.53, 95% CI 0.32-0.87; p = 0.01）（図1a）だった。 TTF中央値は、EGFR野生型群の2.8カ月に対し、EGFR変異型群では5.1カ月であった（HR 0.53、95％CI 0.33-0.85、p＝0.007）。 非扁平上皮のサブセットでは、PFS中央値はEGFR野生型群3.4カ月に対しEGFR変異型群5.7カ月（p=0.007）。図1.
EGFR変異状況によるPFS（a）およびOS（b）のカプラン-マイヤー生存曲線。 BMのサブセット解析では，EGFR変異群のPFS中央値はEGFR野生型群に比べ有意に短かった（c）。 EGFR-mはEGFR変異体、EGFR-wはEGFR野生型、BMは脳転移、CIは信頼区間、HRはハザード比
OS中央値はEGFR野生型群の10.9ヶ月に対しEGFR変異体群は12.4ヶ月（HR 0.72,95% CI 0.40-1.30; p = 0.272）（図1b）である。 EGFR変異体群のOSはEGFR野生型群と比較して統計的な差はなかった。
PFSの一変量解析では、EGFR変異体の状態が有意に有利であることが確認された。 一変量解析でp値が<0.2であった予後因子を多変量解析に含めました。 多変量解析により、EGFR遺伝子変異の有無はPFSの独立した有利な因子であることが確認された（表3）。8ヶ月）はEGFR野生型群（5.1ヶ月）より有意に短かった（HR 7.27, 95% CI 1.78-29.68; p = 0.002）（図1c）。 一方、BMのないサブセットでは、EGFR変異体群のPFS中央値（7.0ヶ月）はEGFR野生型群（3.3ヶ月）より有意に長かった（HR 0.35, 95% CI 0.19-0.64; p = 0.00039） （図1c）
swimer plotはRAM + DOCの治療期間を明らかにするものです。 EGFR変異体群では、BMを有する患者でPFSが比較的短かった（図2）。
図2.
EGFR変異状況によるRAM + DOCのSwimmers plot。 BM、脳転移。
BM患者において、PFSの単変量解析では、臨床病期とEGFR変異状況が有意に予後不良因子であることが特定された。 単変量解析でp値が<0.2であった予後因子を選択し，多変量解析に組み入れた。 多変量解析では、EGFR変異の状態がPFSの独立した不良因子として同定された（表4）
表4.
BM患者におけるCox回帰モデルで解析したPFSの予測因子
考察
我々の知る限り、EGFR変異NSCLC患者においてEGFR野生型と比較してRAM+DOCの有効性を検討した初めての報告であった。 本研究では、EGFR変異の有無は独立してPFSの有利な因子として同定された。 しかし、BMのサブセット解析では、EGFR変異の有無はPFSの独立した予後不良因子と同定された。 つまり、EGFR遺伝子変異の有無とBMの間には有意な相互作用が認められた。 これらの結果を説明する明確な生物学的データはないが、我々は以下のメカニズムを考えている。
VEGF は、内皮細胞の増殖と血管透過性の変化に関与し、それによって転移の広がりと腫瘍の進行を促進する重要な血管新生因子である … 続きを読む EGFR経路とVEGF経路は密接に関連しており、共通のダウンストリームシグナル伝達経路を共有している。 特にEGFR変異肺癌細胞では、MET/Gab1軸を優位に活性化することでVEGFの産生が促進される . EGFR変異腫瘍は、EGFR野生型腫瘍と比較して、有意に高いVEGFの発現を示した . したがって、VEGF の阻害は EGFR 変異型 NSCLC 患者に対する効率的な戦略である。 我々は以前、VEGF 受容体と EGFR の二重阻害（ベバシズマブとエルロチニブ）により、未治療の EGFR 変異型 NSCLC 患者の PFS が延長することを報告した . 最近のレトロスペクティブな解析では、ニンテダニブ（抗血管新生薬）＋DOC併用療法がEGFR-TKI抵抗性のEGFR変異NSCLCに有効であることが示されました。
興味深いことに、BMを有するEGFR変異患者のサブグループでは、PFSは他のグループより有意に短かったのです。 以前の報告によると、BMを有する患者はEGFR変異NSCLCにおいて予後不良であった 。 一次治療では、ベバシズマブの追加により、BM 患者の PFS に利点はないことが明らかになった。 しかし、BM に対する放射線治療の前に、EGFR 変異 NSCLC 患者でより良い生存が見られた 。 本試験では、RAM + DOC 療法の前に、特に EGFR 変異体群では、ほとんどの患者が多数の前治療を 受けていた。 このことは、BMを有するEGFR-mutantサブグループにおけるリードタイムのバイアスに影響を与えた可能性がある。 本研究の結果に基づき、BMを伴うEGFR変異NSCLCサブグループに対しては、定位放射線手術などのBMに対する前治療がRAM + DOC前のより良い戦略であるかもしれない
本研究にはいくつかの限界がある。 第一に、この研究はレトロスペクティブなデザインであった。 第二に、EGFR変異体群のサンプルサイズはEGFR野生型群に比べ相対的に小さかった。 さらに、BMサブセットのサンプルサイズは非常に小さかった。したがって、これは探索的解析と考えられるかもしれない。 将来の前向き研究では、より大規模なコホートを含める必要がある。 第三に、本研究はレトロスペクティブな研究であるため、RAM＋DOC治療前の脳画像検査は全患者に対して厳密には実施されていない。 最後に、BM を有する EGFR 変異 NSCLC に対して RAM + DOC の効果が低いという明確な生物学的メ カニズムを説明することはできなかった。 この結果を確認するために、BMを有するNSCLCに対するRAM + DOCの有効性を評価する前向き研究が進行中である。
Conclusion
RAM + DOCを受けた患者において、EGFR変異体群のPFSおよびTTF中央値はEGFR野生型群に比べ有意に長かった。 BMのサブセット解析では、EGFR変異体群のPFS中央値はEGFR野生型群に比べ有意に短かった。 本研究により，EGFR変異の有無とBMがPFSの予測因子あるいは予後因子となりうることが明らかになった。
謝辞
著者らは，聖マリアンナ医科大学呼吸器内科および松阪市民病院の助言と協力に感謝する。 また、本論文の言語を確認いただいた聖マリアンナ医科大学のJason Tonge氏に感謝する。
倫理に関する声明
この研究は聖マリアンナ医科大学の施設審査委員会の承認（承認番号：4331）を得て、ヘルシンキ宣言に則って行われたものである。 本研究はretrospective cohort studyであるため，インフォームドコンセントの必要性がないことが施設審査委員会により承認された。 オプトアウトは聖マリアンナ医科大学病院のホームページで行った。
Disclosure Statement
古谷は、日本イーライリリー、中外製薬、アストラゼネカ、ブリストル・マイヤーズスクイブ、大鵬薬品、ベーリンガーインゲルハイムジャパン、小野薬品工業およびファイザーから謝礼としてスピーカーフィーを受けています。 伊藤は、日本イーライリリー、中外製薬、アストラゼネカ、MSD、ベーリンガーインゲルハイム、小野薬品工業、ファイザーから研究費および講演料の謝礼を受けています。 峯下氏は、中外製薬、アストラゼネカ、ノバルティスファーマ、大鵬薬品工業、ベーリンガーインゲルハイムジャパン、第一三共、アステラス製薬、ファイザーから研究費と講演料を受け取っています。 9247>
資金源
本研究は、公的、商業的、非営利的な分野の資金提供機関から特定の助成を受けなかった。
著者貢献
N.F.とK.I.は研究をデザインし、原稿を修正した。 統計解析はK.I.が行った。 T.S.、N.H.、K.K.、T.I.はデータ抽出を行い、原稿を起草した。 Y.K.、O.H.、M.M.は原稿の批判的吟味と修正を行った。 最終原稿は全著者により承認された。
- Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al. N Engl J Med. 2018;378:2078-92.
外部リソース
- Crossref (DOI)
- Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC.日本における非移行性肺癌の第一治療薬。 N Engl J Med. 2018;378:2288-301.
外部リソース
- Crossref (DOI)
- Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, Tafreshi A, Gümüş M, Mazières J, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancancer(扁平上皮非小細胞肺がんに対するペムブリズマブと化学療法)を掲載。 N Engl J Med. 2018;279:2040-51.
外部リソース
- Crossref (DOI)
- Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O’Rourke M, et al. Platinum-based chemotherapyで前治療したNSCLC患者におけるdocetaxel vs best supportive careの前向き無作為試験(Prospective randomized trial of docetaxel vs. best supportive care in the non-small-cell lung cancer patients with previously treatment with platinum-based chemotherapy)． J Clin Oncol. 2000;18(10):2095–103.
外部リソース
- Crossref (DOI)
- Spratlin JL, Cohen RB, Eadens M, Gore L, Camidge DR, Diab S, et al. 血管内皮増殖因子受容体2を標的とする完全ヒト免疫グロブリンG1モノクローナル抗体、ramucirumab（IMC-1121B）の第I相薬理学的および生物学的試験。 J Clin Oncol. 2010;28(5):780-7.
外部リソース
- Crossref (DOI)
- Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, Prabhash K, Syrigos KN, Goksel T, et al. プラチナ製剤による治療で病勢進行したステージ IV 非小細胞肺癌の二次治療におけるラムシルマブ＋ドセタキセル vs プラセボ＋ドセタキセル（REVEL）：多施設、二重盲検、無作為化第 3 相試験。 Lancet. 2014;384(9944):665–73.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Paz-Ares LG, Pérol M, Ciuleanu TE, Kowalyszyn RD, Reck M, Lewanski CR, et al.REVEL における組織型別の治療成績：進行非小細胞肺がんに対するラムシルマブとドセタキセルの無作為第III相試験.All.Paz-Ares, LG, Pérol M, Ciuleanu TE, Rérol M, Kowalyszyn RD, Reck M, Lewanski CR, et al.Authorization in histology, REVEL: a Rumucirumab plus docetaxel on Advanced NSML LG. Lung Cancer. 2017;112:126-33.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Ramalingam SS、Pérol M、Reck M、Kowalyszyn RD、Gautschi O、Kimmich M、et al. 進行非小細胞肺がんの二次治療として、ラムシルマブとドセタキセルの併用療法とプラセボとドセタキセルの併用療法の有効性と安全性：REVEL試験における患者年齢に応じたサブグループ解析。 Clin Lung Cancer. 2018;19(3):270-9.e3.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Pérol M, Winfree KB, Cuyun Carter G, Lin Cui Z, Bowman L, Garon EB.を参照。 ベースラインの症状負担と有効性アウトカムとの関連：進行非小細胞肺がんにおける無作為化第III相REVEL試験からの探索的解析。 Lung Cancer. 2019;131:6-13.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Cancer Genome Atlas Research Network.を参照。 肺腺癌の包括的な分子プロファイリング。 Nature. 2014;511:543-50.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Saito M, Shiraishi K, Kunitoh H, Takenoshita S, Yokota J, Kohno T. Gene aberrations for precision medicine against lung adenocarcinoma.（邦訳：肺がんに対する精密医療のための遺伝子異常）. Cancer Sci. 2016;107(6):713-20.
外部リソース- Crossref (DOI)
- 前門 正樹、井上 敦、小林 健、菅原 誠、大泉 清、磯部 裕、他 EGFR変異型非小細胞肺癌に対するGefitinibまたは化学療法.Cancer Sci. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-8.
外部リソース- Crossref (DOI)
- 光冨 徹、森田 忍、矢田部 康、根来 忍、岡本 一、鶴谷 潤、他。 上皮成長因子受容体の変異を有する非小細胞肺がん患者におけるゲフィチニブ対シスプラチン＋ドセタキセルの比較試験（WJTOG3405）：オープンラベル無作為化第3相試験。 Lancet Oncol. 2010;11(2):121-8.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. 進行性EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者の一次治療としてのエルロチニブ対化学療法（OPTIMAL、CTONG-0802）：多施設、非盲検、無作為化、第3相試験。 Lancet Oncol. 2011;12(8):735-42.
外部リソース- Crossref (DOI)
齋藤博之、福原崇、古谷直樹、渡辺和彦、菅原茂樹、岩澤聡、他。 EGFR陽性進行非扁平上皮非小細胞肺がん患者におけるエルロチニブ＋ベバシズマブ併用療法とエルロチニブ単独療法（NEJ026）：非盲検無作為化多施設共同第3相試験の中間解析。 Lancet Oncol. 2019;20(5):625-35.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Nakagawa K, Garon EB, Seto T, Nishio M, Ponce Aix S, Paz-Ares L, et al. 未治療のEGFR変異型進行非小細胞肺がん患者に対するラムシルマブとエルロチニブの併用療法（RELAY）：無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験。 Lancet Oncol. 2019;20(12):1655-69.
外部リソース- Crossref (DOI)
- 関根 明、加藤 隆、萩原 英、篠原 俊、駒形 隆、岩澤 隆、他 EGFR変異を有する非小細胞肺癌からの転移性脳腫瘍：X線像上の特徴に及ぼすエクソン19欠損の識別影響.日本脳腫瘍学会誌. Lung Cancer. 2012;77:64-9.
外部リソース- Crossref (DOI)
- ヒックリンDJ、エリスLM. 腫瘍の増殖と血管新生における血管内皮増殖因子経路の役割。 J Clin Oncol. 2005;23(5):1011-27.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Lichtenberger BM, Tan PK, Niederleithner H, Ferrara N, Petzelbauer P, Sibilia M. Autocrine VEGF signaling synergizes with EGFR in tumor cells to promote epithelial cancer development. Cell. 2010;140(2):268-79.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Takeuchi S, Wang W, Li Q, Yamada T, Kita K, Donev IS, et al. Met kinase と血管新生のデュアル阻害によるEGFR変異肺癌におけるHGF誘発EGFR-TKI耐性の克服。 Am J Pathol. 2012;181(3):1034-43.
外部リソース- Crossref (DOI)
Reinmuth N, Jauch A, Xu EC, Muley T, Granzow M, Hoffmann H, et al. EGFR変異と染色体変化、肺腺癌患者の腫瘍サンプルにおけるEGFR、ErbB3、VEGFの発現の相関性. Lung Cancer. 2008;62(2):193-201.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Hong SH, An HJ, Kim K, Lee SS, Lee YG, Yuh YJ, et al. 上皮成長因子受容体変異の臨床成果に対する影響 韓国の指名患者プログラムからの前治療非小細胞肺癌患者におけるニンテダニブ＋ドセタキセルの効果(Impact of epidermal growth factor mutation on clinical outcomes of Nintedanib plus docetaxel). オンコロジー. 2019;96(1):51-8.
外部リソース- Crossref (DOI)
- Hsu F, De Caluwe A, Anderson D, Nichol A, Toriumi T, Ho C. EGFR mutation status on brain metastases from non-small cell lung cancer.Hsu F, De Caluwe A, Anderson D, ニコル A, 鳥海 T, Ho C. Lung Cancer. 2016;96:101-7.
外部リソース- Crossref (DOI)
Magnuson WJ, Lester-Coll NH, Wu AJ, Yang TJ, Lockney NA, Gerber NK, et al. チロシンキナーゼ阻害剤未使用の上皮成長因子受容体変異型非小細胞肺癌における脳転移の管理：レトロスペクティブな多施設解析。 J Clin Oncol. 2017;35(10):1070-7.
外部リソース- Crossref (DOI)
- 谷村和彦、内野樹、田宮直樹、金子祐子、山田哲也、吉村公一、他 治療根拠とRAMNITA試験デザイン：脳転移を有する非小細胞肺癌に対するドセタキセル＋ラムシルマブの有効性に関する第2相臨床試験.日本癌学会雑誌.com.jp. Medicine (Baltimore). 2018;97(23):e11084.
外部リソース- Crossref (DOI)
著者連絡先
Naoki Furuya, MD, PhD
内科部門呼吸器科
St. マリアンナ大学医学部
川崎市宮前区菅生2丁目16番1号 Kanagawa 216-8511 (Japan)
記事・論文詳細
1ページ目のプレビュー
Received: 2020年1月26日
Accepted: March 05, 2020
オンライン公開されました。 2020年05月28日
発行日：2020年09月印刷ページ数。 8
図の数。 2
表の数。 4ISSN: 0030-2414 (Print)
eISSN: 1423-0232 (Online)For additional information: https://www.karger.com/OCL
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