The Wnt pathway – a double – edged sword
多細胞生物の最も興味深い特徴の一つは、細胞間の正確かつ緊密なコミュニケーションであり、個々の器官の発達、調整、身体全体としての機能にとって必要である。 このシグナルを受け取った細胞は、情報を伝達し、外部からの刺激に適切に応答するために、決められた細胞内シグナル伝達経路を起動させる。 これにより、胚発生時のパターン形成や器官形成の調整、生体の恒常性の維持、外部ストレスや入力への対応、損傷後の再生が可能になる。 細胞レベルでは、ある細胞から分泌されたリガンド（ホルモン、サイトカイン、神経伝達物質、成長因子など）が、別の細胞上の受容体に結合することで、シグナル伝達カスケードが開始される。 ほとんどの場合、受容体は細胞表面に存在し、シグナルはトランスデューサーやセカンドメッセンジャーと呼ばれる細胞内経路の構成要素を介して中継され、標的遺伝子の転写や酵素活性の変化など、対応する細胞効果をもたらす。
Wnt経路は、胚発生の初期段階において最も重要なシグナル伝達カスケードの一つであり、細胞の増殖と分化を制御している。 今日まで、Wntシグナル伝達はまだ十分に理解されていない。 これは主に、10個のGPCRホモログFrizzled (FZD) 受容体、3つの膜貫通型チロシンキナーゼRyk、ROR、PTK7、筋骨格系チロシンキナーゼ (MuSK) 、共受容体LRP5/6、19個の糖脂質タンパク質Wntリガンドからなる複雑なネットワークからなるためである . リガンドと受容体の相互作用は非常に多様であるが、ある種のWntは特定のFZD受容体や共受容体に高い親和性を持っている。 さらに複雑なことに、分泌型FZD関連タンパク質（Sfrp1、2、4、5）、Wnt阻害因子（Wif）、Dickkopf 1（Dkk1）など、シグナル伝達活性を低下させる分泌型アンタゴニストや、アゴニストR-スポンディン1〜4がその受容体Lgr4、5、6を介してWntシグナルを増強させることが知られている …。
Wntシグナルは一般に3つの異なる経路に分けられる：標準的なβ-カテニン/TCF経路、平面細胞極性（PCP）経路、Ca2+経路である。 あるリガンドは1つの枝に属するが、他のリガンドは受容体とリガンドの組み合わせによって複数の枝にシグナルを発することができる。 また、特定の条件下では、β-カテニン経路とPCP経路が互いに拮抗することも明らかにされている。
最も多く研究されているのは、正規のβ-カテニン/TCF経路である。 この経路は、経路の開始時に細胞質タンパク質β-カテニンが蓄積することで特徴付けられる。 さらに、β-カテニンは核内に移行し、転写因子のTCFファミリーと結合し、特定の遺伝子を発現させる。 核内のWnt依存性転写プログラムは、細胞表面での複雑さを彷彿とさせるように、再び多様な方法で制御されるようになる。 β-カテニンがどの共活性因子をリクルートするかによって、自己複製や増殖に関わる遺伝子をアップレギュレートしたり（β-カテニンがCBPに結合するなど）、分化に関わる遺伝子をアップレギュレートする（p300に結合するなど）ことが示されている。 Wntリガンドがない場合、Axin、APC、CK1およびGSK3βを含む特異的複合体がβ-カテニンをリン酸化し、分解に向かわせる。 成体組織では、Wntシグナルは主に沈黙しているが、幹細胞は例外で、この経路は、例えば、腸窩、造血幹細胞および骨における補充および再生プロセスを制御している。 このようにWnt経路は、組織を健全に保つという重要な役割を担っているが、その一方で、病気においてWnt経路が果たす重要な役割は、剣の一本の刃のように、鋭い反対側に立っている。 Wntシグナルが抑制されないと、制御不能な細胞増殖や癌を引き起こす可能性がある。
正準シグナルとは異なり、β-カテニンはPCPおよびCa2+経路の一部ではない。 PCP経路はsmall GTPasesとJUN-N-terminal kinaseが関与し、細胞極性、細胞骨格リモデリング、方向性細胞移動、c-Jun依存性転写を制御している。 Ca2+シグナル経路は、ホスホリパーゼC（PKC）を活性化し、細胞内のCa2+貯蔵量を増加させ、NFATやCREBなどの下流エフェクターを活性化し、細胞移動と細胞生存を制御している。 これらの2つの分岐は、細胞骨格の変化と細胞移動に関与しているので、癌における細胞の浸潤と転移に関連していることは驚くには当たらない。
Wntシグナル依存性の癌は、経路の構成要素に変異を持つ癌と、エピジェネティックに経路構成要素の発現レベルのアップまたはダウンレギュレーションによってWntシグナルの制御異常を持つ癌とに分けられる。 経路の変異の最も有名な例は、Wnt経路抑制因子APCの変異である。 これは、家族性大腸腺腫症（FAP）患者に最初に関連付けられ、大腸癌の>80%に発生する。
大腸癌患者の組織の免疫組織学的解析では、β-カテニンの再局在化が正規の経路の活性化の典型的な徴候であることが示されている。 実際、720の大腸癌患者を対象とした研究で示されたように、膜β-カテニン（Wnt非依存的機能を担う）の消失は、全生存期間をエンドポイントとした場合、予後不良と有意に関連している。 さらに、膜型β-カテニンの消失は大腸癌の浸潤前面に特に顕著であり、一般に膜型局在と浸潤前面の両方が無病生存期間の延長の予後マーカーであること、一方、大腸癌における高い核蓄積は、無病生存期間と全生存の悪化およびリンパ節転移の発生確率の増加と関連していることが報告されている …
Wntシグナルの変異による活性化に加え、WntやそのFZD受容体などの経路構成要素の過剰発現により、経路が異常に活性化する可能性がある。 201人の大腸癌患者の腫瘍組織を分析したところ、Wnt1が高発現で、非正規Wnt5aの低発現は、細胞質および核のβカテニンと相関していることがわかった。 Wnt1および核内β-カテニンの高値もまた、全生存期間の短縮と相関していた。 非小細胞肺癌では、細胞質Wnt1も有意にアップレギュレートされ、β-カテニン、c-mycおよびサイクリンD1の過剰発現と相関している。 Wnt1/β-cateninの高発現と病期との関連は認められなかったが、高発現は5年生存率の低下と有意に相関していた。
FZDの発現も様々な研究で解析されている（総説あり）。 予想通り、腫瘍組織は健康な組織と比較してFZD受容体発現のアップレギュレーションを示している。 その発現は癌の発生後期に向かってさらに強くなる。 例えば、胃癌では、FZD7 の高発現は、腫瘍の浸潤、転移、癌の末期と有意に相関している。 5年生存率の解析では、FZD7の発現が高い患者の生存率は30.3%（生存期間中央値23.5ヶ月）であるのに対し、FZD7の発現が低い、あるいは全くない患者の生存率は65.4%（生存期間中央値77ヶ月）であった .
選択したリガンドや受容体など個々のWnt経路マーカーの解析は、臨床医にとっては予後の予測に、研究者にとっては腫瘍の背後にある分子メカニズムの解明に有用な手段である。 しかし、そのような解析では全体像が見えてこないことが多い。 この点では、最近我々が乳癌について行ったように、経路全体とその多数の標的遺伝子の癌トランスクリプトームをより広く見ることがより適切である。 TCGAとGTexデータベースの徹底的な解析により、患者全体に見られる異常なシグナル伝達の原因は単一遺伝子のアップレギュレーションではなく、Wntシステム全体のエピジェネティックな制御障害であることが明らかになった。 乳がん患者において、制御不能ながん細胞増殖を引き起こす一貫した経路の過剰活性化の背景には、このような全般的な制御異常が存在するのです。 さらに、ネットワーク相関分析により、臨床研究や個別化医療における新たな有望な創薬ターゲットやバイオマーカーとなるWnt経路内のシグナルノードを浮き彫りにすることができた。
Wnt依存性癌における幹細胞と治療抵抗性
腫瘍形成と細胞増殖への関与とは別に、Wnt経路は化学療法抵抗性と癌幹細胞（CSC）の増殖に寄与し、治療後の腫瘍再発、転移、患者生存率の低下の最終原因となる二つの因子である。 CSCは、がん細胞の亜集団であり、正常な幹細胞と同様に、自己複製や分化を行うことができる。 CSCsで活性化されたWnt経路は、増殖（c-mycなど）、細胞周期（サイクリン-Dなど）、抗アポトーシス（サバイビンなど）、好気性解糖への代謝転換（PDK1、MCT-1）、浸潤および転移（SLUG、MMP）に必要な遺伝子の転写をアップレギュレートします。 化学療法や放射線療法に対する耐性におけるWntシグナルの役割は、CSCの生存と関連している。比較的休眠状態にあるCSCは、縮小した腫瘍を再増殖させる治療によりよく耐え、その結果、腫瘍の再発を引き起こす。 Wnt経路が癌の化学療法抵抗性に関与する別のメカニズムも存在する。それは、悪名高い多剤耐性タンパク質1（MDR1、別名ABCB1またはP糖タンパク質）を介するものである。 MDR1 が Wnt/β-catenin/TCF4 経路の標的遺伝子であることが初期の大腸癌で初めて示され、この経路の活性化により、MDR1 のレベルが上昇し、薬剤流出が増加し、薬剤耐性が生じることが明らかにされた . 同様に、神経芽腫では MDR1 の発現増加は FZD1 を介することがわかり、化学療法後に再発した患者では FZD1 と MDR1 の発現量に有意な相関がみられた . 化学療法抵抗性に関与する他のドラッグポンプ、ABCG2 (BCRP) と MRP2 も Wnt 経路によって誘導されることが示された 。 最後に、薬剤耐性に対するWntシグナルのもう一つの貢献は、CSCsにおけるDNA修復遺伝子O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）を介したものである 。 MGMTはアルキル化DNAを特異的に修復するため、このタンパク質の発現が増加すると、DNAアルキル化剤やPARP阻害剤が効かなくなる。
したがって、Wnt経路を標的とすることは、体細胞への影響を最小限に抑えながら腫瘍の成長と生存を阻害し、CSCの維持（したがって腫瘍の再発）を抑制し、化学療法や放射線療法に対する腫瘍抵抗性の発達を予防するという、複数のレベルで有益なのである。 したがって、Wnt経路の阻害剤は治療上非常に重要であり、そのような阻害剤の探索と開発に特化したプラットフォームが必要である。 Wntを標的とした薬剤はまだ市場に出ていませんが、いくつかの薬剤は前臨床および初期臨床の段階にあります。
臨床開発中のWnt阻害剤
Wntシグナルの病的・生理的役割と、異なる細胞種で利用される多数の下位分岐を持つこの経路の複雑さが、治療的に適切なWnt標的薬を見つけることの実際上の難しさを裏付けています。 試験管内で活性を示すWnt経路阻害剤の総数は約50種で、その多くは前臨床開発のさまざまな段階に達しているが、初期段階の臨床試験に到達しているのはごくわずかである。
図1は、臨床試験に到達した抗Wnt剤を示している。 これらの薬剤は、経路がいくつかのサブ経路に分岐するレベルで経路を標的にしていることが理解できる（おそらくヤマアラシ標的の薬剤は例外であるが、以下を参照されたい）。 このようなサブパスへの多様化は、核と同様に細胞膜のレベルでも見られる。対照的に、細胞質での事象は多様性に乏しく、むしろ全てのWntシグナル伝達サブタイプに共通している。 臨床試験用の薬剤候補としては、すべてのWntシグナルサブタイプに作用するのではなく、病態組織に特異的に作用するWntシグナルサブタイプに作用することが重要であると考えています。 実際、Wnt経路を遮断する生物学的製剤としてタンキラーゼ阻害剤やDickkopf-1が開発されているように、汎Wnt阻害剤は前臨床段階で許容できる安全性プロファイルを示せず、それ以上前進できない。
fullscreenVantictumab, ipafricept and rosmantuzumab
FZDを直接標的とする薬剤で臨床開発が行われているのは、ヒト化抗体Vantictumab（OMP-18R5）だけである。 当初はFZD7のWnt結合CRDドメインに対して開発されたが、FZD1、2、5、7、8、つまりヒトゲノムにコードされる10種類のFZDのうち5種類に作用することが判明した。 前臨床試験の腫瘍細胞に対する活性プロファイルから、第I相臨床試験（NCT01345201, NCT01973309, NCT02005315, NCT01957007）に移行した。 現在までにすべての試験が終了し、最初の3つの試験については報告書が公開されています。 最初の第Ia相試験は、0.5mg/kgを毎週、2.5mg/kgを3週間に1回静脈内投与し、用量漸増効果を測定したものである。 主な所見は、骨毒性で、1名の患者さんに110日目に骨折が認められました。 その他の有害事象は、グレード1および2の疲労、嘔吐、腹痛、便秘、下痢および吐き気であり、グレード3の下痢および嘔吐が1名の患者さんに報告されました。 骨毒性については、骨分解のマーカーであるβ-C末端テロペプチド（β-CTX）をモニタリングし、ゾレンドロン酸を投与することでその値を管理することができました。 膵臓癌と乳癌を対象とした第Ib相試験では、Vantictumabとパクリタキセル（90g/m2）またはnab-パクリタキセル（125g/m2）を併用し、同じ戦略で骨脆弱性に対処しました。第Ia相試験で認められたグレード2の副作用と同様の副作用が報告され、グレード3の事象（好中球減少、白血球減少、骨盤痛、疲労、吐き気）もわずかに追加されました。 両試験では、vantictumabの投与量を増やし（3.5～14mg/kg）、さらなる骨脆弱性事象を報告したため、ゾレンドロン酸投与レジメンの改善が必要となり、2014年に試験を一時停止しました 。
同様の結果は、オンコメッド社の抗Wnt生物製剤であるイパフリセプト（OMP-54F28）にも得られており、FZD8のCRDドメインとIgG1定数断片が融合したものである。 この化合物は、Wntタンパク質のサブセットに対して一定の選択性を持つことが期待されるが、WntとFZDタンパク質の相互親和性に関する包括的なデータがないため、ヒトゲノムにコードされる19種類のWntに対するその特異性は不明であった。 ipafriceptは、4つの臨床試験（NCT01608867、NCT02092363、NCT02069145、NCT02050178）が開始され、そのうち2つの試験で結果が報告されています。 これらの試験では、vantictumabと同様に、骨関連の副作用を抑制するためにゾレンドロン酸を併用する方法が採用されており、20mg/kg投与で骨折が1例のみ記録されたことから、より成功したと思われます（オンターゲットは＜4201＞10mg/kgと推定される）。 骨に関連しない有害事象としては、グレード1および2の味覚障害、食欲低下、疲労、筋痙攣、脱毛、嘔吐、グレード3の貧血、低リン酸血症、好中球減少、体重減少がありました。
最後に、オンコメッド社は、抗Wnt化合物として、R-スポンディン3標的抗体rosmantuzumab（OMP-131R10）をポートフォリオに加えた。 R-スポンジンは、可溶性のリガンドで、Wntシグナル伝達、特にカノニカル分岐をさまざまなメカニズムで促進する。 本剤の第Ia/b相臨床試験（NCT02482441）では、当社の他の2剤と同様の副作用が認められました。2.5～15mg/kgを2週間ごとに投与したところ、悪心、食欲減退、下痢、嘔吐、体重減少（グレード不詳）が認められました。 さらに、R-スポンジン3（関連するR-スポンジン1および2とは異なり）は骨の形成および維持に関与することが知られていないため、この治療により骨代謝マーカーに変化が見られたことはやや予想外であった。 このことは、rosmantuzumabの特異性が不十分であることを示唆しているかもしれませんが、この薬剤に関する前臨床試験の報告が発表されていないため、評価することは困難です。
全体として、Vantictumab、ipafricept、rosmantuzumabは、リガンド、受容体、細胞外エンハンサーのレベルでWntシグナルを阻害する生物製剤で、異なるWntシグナルのサブタイプを標的とする選択性を実現するように設計されているが、結局、意図したよりも低い選択性を示したと結論づけることができるであろう。 安全性臨床試験における3つの薬剤候補の類似した副作用は、腫瘍で活性化する経路のサブタイプを選択的に阻害するのではなく、Wnt経路をあまりにも一般的に一掃していることを示唆している。 これらの副作用は、薬剤に関する戦略的決定の背景にあったと思われる：2017年、バイエルは「戦略的理由」からオンコメッド社からのvantictumabまたはipafriceptのライセンスから外れ、rosmantuzumabは「臨床利益の有力な証拠を提供できなかった」と述べられている 。 これらの決定により、3つの候補品の臨床開発は中止となりました。 また、rosmantuzumabは「臨床的有用性を示す有力な証拠を得ることができなかった」とされています。
Porcupine阻害剤 WNT974 (LKG974) およびETC-159 (ETC-1922159)
Wntシグナルを上流で阻害する臨床的な別の試みは、すべてのWntタンパク質の翻訳後修飾を担うアシル転移酵素Porcupineの2つの競合阻害剤が現在先導して行っています。 この種の分子は、Wntタンパク質の分泌と活性にアシル化が絶対条件と考えられていることから、オートクライン・パラクライン両方のシグナル伝達を阻害する汎Wnt阻害剤となるはずであった。 しかし、後述するように、両分子とも前臨床および臨床での安全性プロファイルは非常に良好である。これは、アシル化されていないWntによるシグナル伝達に関する新しい知見によって説明できるかもしれず、つまりアシル化の阻害は経路に部分的にしか影響しないかもしれない。 ノバルティス社（WNT974）とシンガポール国家D3コンソーシアム（ETC-159）の競合品はいずれも前臨床試験に成功し、腫瘍の負担を著しく軽減し、Wnt依存性組織の分析によると、顕在的にも組織の形態レベルでも毒性は認められなかった。 第I相臨床試験（WNT974はNCT01351103、ETC-159はNCT02521844）では、WNT974は5～30mg/日、ETC-159は1～30mgと同様の用量で試験が行われた。 より代表的なWNT974の試験では、2017年までに94名の患者さんが登録され、グレード1および2の味覚障害、食欲低下、悪心、疲労、下痢、嘔吐、高カルシウム血症、脱毛症、無力症および低マグネシウム血症が誘発されることが示されました。 また、少数の患者（3～4％）において、グレード3および4の有害事象として、無気力、疲労、食欲減退、腸炎が認められました。 さらに、一部の患者さんでは、抗PD-1抗体であるspartalizumabと併用されたことから、抗Wnt療法と免疫療法の併用療法の可能性についても前向きな見通しを示しています。 驚くべきことに、著者らは、ETC-159試験とは対照的に、骨に関連する事象やその影響を追跡しようとする試みさえも報告していない。 後者は16名の患者が登録され、嘔吐、食欲不振、疲労、味覚障害、便秘が、患者の>20%に認められた特定できないグレードの有害事象として報告されています。 また、β-CTXの値が2名で予想以上に上昇し、骨密度の低下が認められましたが、ビタミンDとカルシウムのサプリメントで相殺されました。
WNT974は動物で骨構造に影響を与えることが示されているが、その効果は臨床的には現れないようである。 そのためか、WNT974は現在最も進んだ抗Wnt剤であり、唯一第II相試験（NCT02649530）に移行しているため、臨床薬物動態が包括的に評価された最初の抗Wnt剤となる可能性がある。
Wnt5aを模倣したFoxy-5
Wnt阻害に対する興味深いアプローチは、スウェーデンのWntResearchスタートアップ企業によって採用されており、Foxy-5というWnt5a模倣ペプチドが効率的に抗転移剤として同定されました。 この化合物の特徴は、非正規のWnt経路に介入し、乳がん細胞の移動と接着を抑制することである。 したがって、このアプローチは腫瘍の大きさをターゲットとするのではなく、むしろ転移防止を指向しており、手術や放射線照射、他の薬剤と組み合わせて使用されます。 この化合物は、第I相臨床試験を通過している 。 提供されたわずかな情報によると、フォクシー-5は、どの用量でも「無毒」であり、転移性乳がん、結腸がん、前立腺がんの患者において、良好な薬物動態と循環腫瘍細胞レベルの安定化を示すと報告された。 現在、第 II 相試験の最初の患者さんの募集が開始されたことを報告しています。 この試験では、結腸がんの手術後に6ヶ月間のFOLFOXレジメンを受ける患者と、手術前後にFOLFOXレジメンを開始するまでFoxy-5を投与される患者を比較します（NCT03883802）。
下流経路成分阻害剤 PRI-724 と CWP232291
この二つの薬剤候補は、必要な特異性を得るために「下流標的窓」を利用する（図1）。 低分子化合物PRI-724はβ-カテニンと転写共活性化因子CBPの相互作用に影響を与え、ペプチド模倣体CWP232291（CWP-291とも呼ばれる）はCBPとの複合体で転写因子TCF-1のオルタナティブスプライシングを制御するRNA結合タンパク質Sam68に結合し、転写レベルにおいて経路を阻害するがそのメカニズムは全く異なるものである。 このように、がん細胞が利用するWnt経路成分に対する化合物の選択性によって、PRI-724（初期のアナログICG-001として）とCWP232291は、前臨床試験で成功し、第I相臨床試験に入ることができたのである。
PRI-724は、進行性固形がん（NCT01302405）、急性および慢性骨髄性白血病（NCT01606579）、膵臓がん（NCT01764477）の3つの第I相試験で検証されました。 18名の患者を含む第I相試験において、本化合物の最高用量（1280mg/m2/day）において、用量制限のあるグレード3の高ビリルビン酸血症が1名（グレード3の事象を示した7名中）に認められたのみで、有望な安全性プロファイルが示されました。 グレード2の有害事象は、下痢、ビリルビン上昇、低リン酸血症、悪心、疲労、食欲不振、血小板減少、アルカリホスファターゼ上昇などでした。 また、大腸がんを対象とした試験では、有効性の指標として、循環腫瘍細胞におけるサバイビンの発現量の減少を示しました。 同じ投与量では、難治性白血病患者においてグレード3の有害事象は記録されておらず、グレード1の吐き気、嘔吐、下痢が4例のみ報告されています。 また、患者さんの検体分析により、血球の中央値が44％減少することが確認されました。 しかし、3番目の研究では、膵臓腺癌に対してゲムシタビンと併用した場合、20人の患者に7つのグレード3および4の有害事象が発生し、腹痛、好中球減少、貧血、疲労、アルカリフォスファターゼ上昇が引き起こされた。 また、40％の患者さんで病勢の安定が認められました。 このように成績はやや悪かったものの、いずれの有害事象も用量制限の定義に合致しなかったため、この併用療法は全体的に安全で、「適度な臨床活性」を有すると判断された。 興味深いことに、CBP/β-カテニン相互作用は肝線維症の発症に重要であることが判明したため、PRI-724はこの疾患に対しても臨床試験が行われており、臨床的な有益性を背景に同様の有害事象が報告されている … 現在、PRI-724の線維症に対する第I/II相試験が発表されているが、抗がん剤への応用については、追跡調査が行われていないため、この後の適応症も継続中である。
ペプチドミメティックCWP232291は、再発難治性の急性骨髄性白血病（AML）および骨髄異形成症候群（MDS）の患者56人を対象とした単一フェーズI試験で使用されました。 グレード3および4の有害事象は、記録された全有害事象の9％を占め、発熱、吐き気、アナフィラキシー反応が含まれ、前2者は用量制限となりました。 グレード1および2の有害事象は、吐き気、輸液関連反応、嘔吐、下痢、食欲不振などでした。 また、1名の患者で寛解が認められ、他の被験者ではβ-カテニンおよびサバイビンのマーカーの減少が一貫して認められたことから、有効性が示唆された。
結論と展望
上述の薬剤は、がんにおけるWnt経路を阻害するためのさまざまなアプローチから生まれたが、明らかに一つのモチーフで統一されている。 Wnt経路におけるそのような特異的な脆弱性は、経路の最も分岐したレベル、すなわち、細胞膜のものと核の中のものの間で見つけるのが最善である 。 しかし、すでに承認されている薬剤の中にもWnt阻害剤が豊富に存在することがわかり、Wnt依存性の癌に対してそれらを再配置する試みが、私たちや他の研究者によってレビューされていることに注目すべきであろう . 私たちの最近の前臨床研究では、抗ハンセン病薬として知られ、安全性プロファイルが確立しているクロファジミンが、ハンセン病に使われるのと同程度の用量でWntシグナルを効率的に阻害でき、化学療法と組み合わせて投与しても安全であることが示されています。 その他の有名な低分子化合物であるニクロサミド、スリンダック、ピモジドなどは、様々な前臨床試験で有望視されており、近いうちに臨床試験に登場することが期待されている。 天然物を含む他のWnt阻害剤も、Wnt依存性の特定の癌に対して有望な薬剤であることが判明する可能性がある。 今後の展開によって、「薬にならない」Wnt経路を標的とする新しい努力の波が実を結ぶかどうかが明らかになるだろう。 このレビューの主なメッセージは、このような取り組みが成功するためには、Wnt経路全体ではなく、疾患状態において選択的に活性化する特定のバリアントを標的とすべきであるということである。
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