Serum Retinol and Risk of Overall and Site-Specific Cancer in ATBC Study

Abstract

最も生物学的に活性な形態のビタミンA、レチノールはがん関連の生体経路に影響を与えるかもしれない。 しかし、血清レチノールと癌リスクに関する観察研究の結果はまちまちであった。 1985～1993年に実施されたα-トコフェロール、β-カロテン癌予防研究（n＝29,104人男性）において、血清レチノールと全癌および部位特異的癌のリスクを前向きに検討し、2012年まで追跡調査した。 血清レチノール濃度は、逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて測定された。 Cox比例ハザードモデルにより、10,789例のベースライン血清レチノール5分位と全体および部位特異的がんリスクとの関連を推定した。 多変量調整後、血清レチノールの高さは全癌リスクと関連しなかった（最高対最低五分位：ハザード比（HR） = 0.97、95％信頼区間（CI）: 0.91, 1.03; P for trend = 0.43） 。 しかしながら、レチノール濃度の上昇は、前立腺がんのリスク上昇と関連していた（最高対最低の五分位：HR = 1.28、95％CI：1.13、1.45；傾向に関するP < 0.45）。0001）、および肝臓癌と肺癌の両方のリスクの低下（最高対最低の五分位：肝臓については、HR = 0.62、95％CI：0.42、0.91；傾向に関するP = 0.004；および肺については、HR = 0.80、95％CI：0.72、0.88；傾向に関するP < 0.0001）であった。 他のがんとの関連は観察されなかった。 これらの関連性の根底にあるメカニズムを理解することで、癌の病因におけるビタミンAの役割について洞察できるかもしれない。

略語

• ATBC

  Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study

• CI

  confidence interval

  HR

  ハザード比

  ICD-9

  国際疾病分類(International Classification of Diseases) 。 Ninth Revision

レチノイドは、ビタミンAに類似した化学構造を持つ合成分子および生体分子の一種で、このうちレチノールはヒトにおいて最も生物学的活性が高い（注1）。 レチノールはいくつかの食品に含まれていますが、体内のレチノールの多くは、プロビタミンAカロテノイドを摂取し、その後レチノールに変換されたものです。 これらの化合物は、アポトーシスおよび細胞分化の誘導、増殖の抑制、抗酸化/フリーラジカル消光作用、免疫監視の強化など、潜在的に抗がん作用があることが示されている(2)。 しかし、レチノイドは、ある部位では腫瘍の成長を促進する可能性があるという証拠もあります（3, 4）。 このように、がんにおけるレチノールの多面的な役割は依然として不明である。

食事頻度アンケートを用いてビタミンAおよびプロビタミンAカロテノイドの食事およびサプリメント摂取量を測定し、様々な部位でのビタミンAとがんの関連を調べた先行研究では、一貫した結果が得られていない。 最近の食事とがんに関する世界がん研究基金第2次専門家報告では、カロテノイドを含む食品が頭頸部と肺のがんを予防すること、およびβ-カロテンを含む食品が食道のがんを予防することを示す証拠がある可能性が高いと判断している（5）。 しかし、食事やサプリメントによる摂取量と循環血中レチノール濃度との相関が低いことが研究で示されている（6）。これは、食事の測定誤差や、レチノール濃度は食事やサプリメントの摂取だけでなく、吸収、プロビタミンA化合物の切断、肝臓のレチノール貯蔵部への輸送、からの寄与があるためであろうと考えられている（7）。 したがって、循環レチノール濃度は自己申告による摂取量よりもレチノールの状態をよりよく測定できる。

いくつかの疫学研究で循環レチノール濃度とがんのリスクが検討されているが、一貫した結果が得られていない。 例えば、口腔（8）、肝臓（9-11）、前立腺（12、13）、肺（14-17）、胃（18）などいくつかの部位でレチノールとがんの逆相関が報告されているが、他の研究では、子宮頸（19）、結腸（20）、前立腺（21）、乳（22）、肝臓（23）のがんとレチノールには関連がないことが報告されている。 一方、いくつかのグループから、レチノールと前立腺がんとの間に正の相関があることが報告されている（24-27）。 これらの研究のいくつかでは、所見の一貫性がないのは、サンプルサイズが小さい（すなわち、n < 100）ため、真の関連を検出するための統計的検出力が制限されるためかもしれない（12、23）。 さらに、研究デザイン、スクリーニングの普及率、食事やライフスタイルの要因、レチノールの測定方法の違いも、所見の違いに寄与している可能性がある（8, 18）。 そこで、同一コホート内のがん部位におけるレチノールの役割を包括的に評価するため、α-トコフェロール、β-カロテンがん予防（ATBC）研究において、血清レチノールと複数部位のがんリスクとの関連性を調べた。

方法

研究デザインおよび集団

ATBC研究は1985-1993年に実施した無作為二重盲検、プラシーボ対照研究であった。 研究の目的は、肺がんおよびその他のがんの発生率に対するサプリメントのα-トコフェロールおよびβ-カロテンの効果を調べることであった。 フィンランド南西部の50-69歳で、1日5本以上タバコを吸う男性を研究に採用した。 参加者からインフォームドコンセントを取得し、米国国立がん研究所とフィンランド国立公衆衛生研究所の両機関審査委員会が研究を承認した。 29,133人の参加者は、1）α-トコフェロール（50 mg/日）、2）β-カロテン（20 mg/日）、3）両方のサプリメント、4）プラセボ（28）の4群のいずれかに無作為に振り分けられた。 5357>

最初のベースライン訪問では、参加者は病歴、喫煙歴、食歴に関する詳細なアンケートに回答し、正看護師によって身長と体重が測定された。 5357>

血清レチノール測定

すべての参加者のベースライン血清サンプルを、α-トコフェロール、β-カロテン、レチノール、総コレステロールおよび高密度リポタンパク質コレステロールについて分析した。 レチノールは逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した（29）。 すべての測定は、フィンランド、ヘルシンキにある国立公衆衛生研究所の中央研究所で行われた。 29,133人のうち、レチノール値の欠測により29人が除外され、男性29,104人の全分析コホートが残った。

症例の特定

すべての症例は、このコホートについてほぼすべてのがん症例を正しく特定し分類することが示されているフィンランドがん登録により特定した(30)。 2001年9月以前に診断された症例については，1～2名の腫瘍医が医療記録を確認し，診断を確定した。 2001年9月以降に診断された症例については、フィンランドがん登録および死因登録から情報を得た（28）。 本報告書には、2012年12月31日までに診断された以下のすべてのがんが含まれている（n = 10,798）。 胆道がん（国際疾病分類第九改訂版（ICD-9）コード156）、膀胱がん（ICD-9コード188）、脳／中枢神経系（ICD-9コード191）、大腸がん（ICD-9コード153および154、虫垂および肛門がんを除く）、上部消化管（食道扁平上皮がん（ICD-9コード150）、食道胃接合部腺がん（ICD-9コード150および151.を含む））。0）、および胃非噴門部腺がん（ICD-9 コード 151.1～151.9））、血液（ICD-9 コード 200～208）、腎臓（ICD-9 コード 189.0 および 189.0） （ICD-9 コード 189.0）、および胃腸（ICD-9 コード 151.1））。1）、喉頭（ICD-9コード161、扁平上皮癌のみ含む）、肝臓（肝内胆管（ICD-9コード155）を含む）、肺（ICD-9コード162）、黒色腫（ICD-9コード172）、中咽頭（ICD-9コード140～149、扁平上皮癌のみ含む）、膵臓（ICD-9コード157、157.4除く）、及び前立腺（ICD-9コード185）である。 5357>

統計解析

Cox比例ハザード回帰を用いて、ベースライン血清レチノール濃度の五等分値と全体および部位特異的がん発生率との間の関連を推定した。 血清レチノールと追跡期間の交互作用の項をモデルに含め、Wald検定を用いてその統計的有意性を評価することにより、調査したすべての個々のがん部位について比例ハザードの仮定を確認した（すべてP > 0.12）。 すべてのモデルには、年齢を連続変数として含めた。 異なるがんと関連することが知られている、または仮説されている危険因子は、がん全体の年齢調整モデルに各因子を入力することにより、潜在的な交絡因子として評価された。 検討した変数は、α-トコフェロール投与群、β-カロテン投与群、身長、体重、肥満度、1日の喫煙本数、喫煙年数、配偶者の有無、教育および訓練、身体活動、都市居住、果物、野菜、赤肉、食事脂肪、コレステロール、アルコール、レチノール、ビタミンDおよびカルシウムの摂取、ならびに血清総コレステロールおよび高密度リポ蛋白、α-トコフェロールおよびβ-カロテンの基準値濃度であった。 これらの変数はいずれも交絡因子の定義に合致しないが（すなわち, これらの変数が含まれてもレチノールの点推定値は>10%変化しない）、我々は以下の共変数を多変量モデルに含めるように選択した：α-トコフェロール治療群（有/無）、β-カロテン治療群（有/無）、アルコール消費（最高対最高。 中央値以上）、年齢、肥満度、1日の喫煙本数、喫煙年数、血清α-トコフェロール、血清β-カロテン、血清コレステロール（すべて連続値）。

潜在的な効果修飾を評価するため、次の変数でモデルを層別化した：α-トコフェロール治療群、β-カロテン治療群、追跡期間（10年まで vs. 少なくとも10年）、1日の喫煙本数、定期的に喫煙する年数、ボディマス指数、アルコール消費、血清α-トコフェロール、血清β-カロテン、血清コレステロール、年齢（いずれも最大値と少なくとも中央値の比較）。 層別解析は、全癌の発生率と、血清レチノールとの主な関連が観察された癌（すなわち、肝臓、前立腺、肺）について実施された。 統計的相互作用は、尤度比検定を用いて、相互作用項のあるモデルとないモデルを比較することにより評価した。 報告されたP値はすべて2尾であり、α=0.05はほとんどの解析で統計的有意性の閾値とみなされる。ただし、多重検定を考慮しボンフェローニ補正が用いられた探索的相互作用解析は例外である（44回の検定に基づきα=0.00125）。 すべての分析は、SAS, version 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina) を用いて行った。

RESULTS

ベースライン血清レチノール濃度によるコホートの特徴を表1に示した。 レチノールの状態が高い男性ほど、平均体格指数、血清総コレステロールおよび血清高密度リポタンパク質コレステロール、血清α-トコフェロールが高く、高学歴であった。 血清レチノールの高い男性は、野菜全般、赤肉、アルコール、レチノールの食事摂取量も高く、カルシウム、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンEのサプリメントを摂取する傾向が強かった。

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, 血清α-トコフェロール、β-カロテン、レチノールと肝癌発生率および慢性肝疾患死亡率との関連性.

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, et al.

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による循環抗酸化レベルおよび前立腺癌リスク.

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、NJ