SEROQUEL XR – Pharmacology quetiapine fumarate

短期試験-成人

SEROQUEL XRの統合失調症への有効性は1件の短期試験により証明されました。 DSM-IVの統合失調症診断基準を満たす統合失調症入院患者および外来患者（n=573）を対象とした6週間の固定量プラセボ対照試験です。 SEROQUEL XR（1日1回投与）は、1日目に300 mgを投与し、2日目までに400 mgまたは600 mg、3日目までに800 mgに増量されました。 主要評価項目は、治療終了時（42日目）のPANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）総スコアのベースラインからの変化としました。 SEROQUEL XRの400mg、600mg、800mgの1日1回投与は、42日目のPANSS合計スコアにおいてプラセボに優りました（表26の試験1）。

短期試験 -青年期（13～17歳）

青年期（13～17歳）における統合失調症治療のSEROQUEL XRの効果は、6週間二重盲検プラセボ対照試験で確認されました。 DSM-IVの統合失調症診断基準を満たす患者を、3つの治療グループのいずれかに無作為に割り付けました。 SEROQUEL 400 mg/日（n=73）、SEROQUEL 800 mg/日（n=74）、またはプラセボ（n=75）です。 試験薬は50mg/日で開始し、2日目に100mg/日に増量しました（1日2回または3回に分けて投与）。 その後、100mg/日単位で目標量の400mg/日または800mg/日に漸増し、1日2回または3回に分けて投与した。 有効性の主要評価項目は、PANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）のベースラインからの平均変化量としました。 表26の試験2）。PANSSの総スコアの低下において、メロクエル400mg/日および800mg/日はプラセボに対して優れていました。 統合失調症短期試験

試験番号

治療群

有効性の主要評価項目。 PANSS合計

ベースライン平均スコア（SD）

LS ベースラインからの平均変化量（SE）

プラセボ差分

(95% CI)

試験1

SEROQUEL XR (400mg/day)

95件.プラセボに対して有意な差がある用量8 (13.9)

-24.8 (2.5)

-6.1 (-11.5, -0.6)

SEROQUEL XR (600mg/day)

96.9 (0.5)

-6.1 (0.5)

6.1 (0.5)

-30.9 (2.5)

-12.1 (-17.6, -6.7）

SEROQUEL XR（800 mg/日）

97.3 (14.7)

-31.3（2.5)

-12.5 (-17.9, -7.1)

SEROQUEL (400mg/day)

,

96.5 (16.0)

-26.6 (2.4)

-7.8 (-13.1, -2.4）

Placebo

96.2（13.3）

-18.8（2.4）

-26.6（2.4）。5）

Study 2

（思春期）

SEROQUEL (400 mg/日）

96.2 (17.7)

-27.3 (2.6)

-8.2 (-16.1, -0.3）

SEROQUEL（800mg/day）

96.9（15.3）

-28.4（1.3）

-28.5（1.0）

-28.5（1.2）

-9.3（-16.2, -2.4）

Placebo

96.2（17.7）

-19.2 （3.0）

-1.4（3.0）

SD：標準偏差、SE：標準誤差、LS平均：最小二乗平均、CI：未修正信頼区間。

維持試験

より長期の試験（試験3）において。 DSM-IV基準を満たす臨床的に安定した成人外来患者（n=171）を対象に、16週間にわたりSEROQUEL XR（400mg/日～800mg/日）の用量を自由に設定できる非盲検治療を行った後、プラセボ群または現在のSEROQUEL XR（400mg/日～800mg/日）を継続投与し再発の可能性を観察する二重盲検継続治療期間へ無作為に割り付けました。 非盲検期の安定化とは、安定した用量のSEROQUEL XRを投与され、非盲検期の開始から終了までCGI-S≦4、PANSSスコア≦60（PANSS総スコアが10ポイント以上上昇しないこと）と定義されました。 二重盲検期における再発の定義は、PANSS合計スコアが30％以上上昇、またはCGI-Improvementスコアが6以上、または統合失調症の悪化による入院、または他の抗精神病薬の投与が必要となった場合としました。 図1: 再発までの期間のカプラン・マイヤー曲線（第3試験）

PLA プラセボ. QTP Quetiapine。 XR Extended-release.

注：結果は中間解析によるものです。

双極I型障害、躁病または混合エピソード

成人

躁病エピソードに対するソロクエルXRの急性期治療効果は3週間の1試験で確立されている。 DSM-IV基準の双極性I型障害患者（N=316）を対象としたプラセボ対照試験（表27の試験1）です。 患者は無作為化時に最低4日間入院していた。 SEROQUEL XRに無作為に割り付けられた患者さんには、初日に300 mg、2日目に600 mgが投与されました。 その後、1日400mgから800mgの間で投与量を調節することができました。

これらの試験で躁症状の評価に用いられた主要評価項目はYoung Mania Rating Scale（YMRS）であり、躁症状の程度を0（躁状態なし）から60（最高点）の範囲で評価するために従来から用いられている11項目の臨床医評価尺度です。 SEROQUEL XRは、3週目におけるYMRS総スコアの低下において、プラセボに比べ優れていました。

急性躁病の治療におけるSEROQUELの有効性は、躁病を伴う双極性I型障害のDSM-IV基準を満たす患者を対象とした3本のプラセボ対照試験でも立証されました。 これらの試験には、精神病症状の有無にかかわらず、急速交代型および混合型エピソードを有する患者は除外されています。 これらの試験のうち、2試験は単剤療法（12週間）、1試験はリチウムまたはジバルプロエックスへの補助療法（3週間）でした。 これらの試験の主要アウトカムは、単剤療法では3週間および12週間、補助療法では3週間におけるYMRSスコアのベースラインからの変化であった。 併用療法とは、SEROQUELとリチウムまたはdivalproexの同時投与または後続投与と定義されます。

単剤療法

12週間投与の2つの試験（n=300、n=299）において、SEROQUELはプラセボと比較して、3週目と12週目のYMRS総スコアの低下において優れました。 これらの試験において、SEROQUELを服用した患者の大多数は、400mg/日から800mg/日の範囲で投与されました（表27の試験2および試験3）。

Adjunct Therapy

3週間のプラセボ対照試験において、双極性躁病（YMRS≧20）患者170名を、リチウムまたはジバルプロエックスの補助療法としてSEROQUELまたはプラセボに無作為に割付けました。 患者は無作為化前にリチウムまたはdivalproexの適切な治療コースを受けていてもいなくてもかまいません。 リチウムまたはジバルプロエックス単剤にSEROQUELを追加した場合、YMRS総スコアの低下においてプラセボに優る結果が得られました。 本試験において、SEROQUELを服用した患者の大多数は、400mg/日から800mg/日の範囲で投与されました（表27の試験4）。

小児および青年（10～17歳）

小児および青年（10～17歳）における双極I型障害に伴う躁病の急性治療におけるSEROQUEL XRの効果は、3週間の多施設二重盲検プラセボ対照試験から外挿されたものです。 DSM-IVの躁病の診断基準を満たした患者を、3つの治療グループのいずれかに無作為に割り付けました。 SEROQUEL 400 mg/日（n=95）、SEROQUEL 600 mg/日（n=98）、またはプラセボ（n=91）です。 試験薬は50mg/日から開始し、2日目に100mg/日に増量しました（1日2回または3回に分けて投与）。 その後、100mg/日単位で400mg/日または600mg/日の目標量まで漸増し、1日2回または3回に分けて投与しました。 有効性の主要評価項目は、YMRSの総スコアのベースラインからの平均変化量としました。 セロクエル400mg/日及び600mg/日はプラセボに比べ、YMRS総スコアの減少に優れていました（表27の5試験）。 躁病試験

試験番号

治療群

主効果測定値。 YMRS Total

Mean Baseline Score (SD)

LS ベースラインからの平均変化量（SE）

プラセボ差分

(95% CI)

試験1

SEROQUEL XR (400-800mg/day)

28.8 (5.4)

-14.3 (0.9)

-3.8 (-5.7, -2.0)

Placebo

28.8 (0.8)

16.8 (0.9)

28.8 (0.8)

16.8 (0.4)

16.8 (0.9)4 (5.1)

-10.5 (0.9)

試験2

SEROQUEL (200～800mg/day)

34.0 (0.8)

10.0 (0.1)

-12.3 (1.3)

-4.0 (-7.0, -1.0)

ハロペリドール

32.3 (6.0)

-15.7 (1.3)

-7.4 (-10.4, -4.4)

Placebo

33.1 (6.0)

3.0 (3.0)6）

-8.3（1.3）

Study 3

SEROQUEL（200～800mg/day）

32.7（6.5)

-14.6 (1.5)

-7.9 (-10.9, -5.0）

リチウム

33.3（7.1）

-15.1（0.1）

-14.6（1.52 (1.6)

-8.5 (-11.5, -5.5)

Placebo + mood stabilizer

34.0 (6.9)

-6.5 (6.5)

Study 4

SEROQUEL (200-800mg/day)

+気分安定剤

31.1 (1.2)

-13.8 (1.6)

-3.8 (-7.1, -0.6)

Placebo + mood stabilizer

31.1 (5.) (3.1)

プラセボ+気分安定薬5)

-10 (1.5）

Study 5

(Children and adolescents)

SEROQUEL (400mg/day)

29.0 (1. 5) (1. 5) (2. 1.) (3. 5) (4. 6) (4. 5) (5. 6) (6. 6) (6. 6) (7. 7) (8. 7)」 (8207) (9. 6) (8208)4 (5.9)

-14.3 (0.96)

-5.2 (-8.1, -2.3）

SEROQUEL (600mg/day)

29.6 (6.4)

-15.6 (0.97)

-6.6（-9.5, -3.3, -3.6）

-16.6 (-0.9, -3.6)

Placebo

30.7 (5.9)

-9.0 (1.0.)1）

Mood stabilizer: lithium or divalproex; SD: standard deviation; SE: standard error; LS Mean: least-squares mean; CI: unadjusted confidence interval.

双極性障害、うつ病エピソード

成人

双極性障害のDSM-IV基準を満たす患者における双極性障害に伴ううつ病エピソードに対するSEROQUEL XRの急性治療効果は、8週間の1試験により確認されました。 外来患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験（N=280）です。 本試験では、双極性障害I型とII型、および急速交代型の経過をたどる患者とたどらない患者が対象となりました。 SEROQUEL XRに無作為に割り付けられた患者さんには、1日目に50mg、2日目に100mg、3日目に200mg、4日目以降に300mgが投与されました。

抑うつ症状の評価には、モンゴメリー・アスベルグ抑うつ評価尺度（MADRS）を用いました。これは、0点（抑うつ傾向なし）から60点（最高点）までの10項目の臨床医評価尺度です。 主要評価項目は、8週目におけるMADRSスコアのベースラインからの変化としました。 セロクエル XRは、8週目のMADRSスコアの減少においてプラセボより優れていました（表28の試験6）。

これらの試験で抑うつ症状を評価するために使用された主要評価項目はMADRSです。 両試験の主要評価項目は、8週目におけるMADRSスコアのベースラインからの変化とされました。 両試験とも、8週目のMADRSスコアの低下において、メロクエルはプラセボに対して優れていました（表28の7、8試験）。 これらの試験において、600mg投与による追加効果は認められませんでした。 300 mg投与群では、Q-LES-Q(SF)を用いて測定した総合的なQOLと様々な機能領域に関する満足度において、プラセボと比較して統計的に有意な改善が認められました。 双極性障害に伴ううつ病エピソード

試験番号

治療グループ

主要効果測定項目。 MADRS Total

ベースライン平均スコア（SD）

LS ベースラインからの平均変化量（SE）

プラセボ減算差

(95% CI)

試験6

SEROQUEL XR (300mg/day)

29.8 (5.2)

-17.4 (1.2)

-5.5 (-7.9, -3.2）

Placebo

30.1（5.5）

-11.1（0.1）

-12.1（0.1）

＜3818>＜3818>＜3818＞＜44559 (1.2)

試験7

セロクエル（300mg/日）

30.0(1日)

試験83 (5.0)

-16.4 (0.9)

-6.1 (-8.3, -3.9）

SEROQUEL（600 mg/日）

30.3 (5.3)

-16.7 (0.9)

-6.5 (-8.7, -4.3）

Placebo

30.6 (5.3)

-10.3 (0.3).9）

Study 8

SEROQUEL（300mg/day）

31.6（0.1 (5.7)

-16.9 (1.0)

-5.0 (-7.3, -2.7)

SEROQUEL (600mg/day)

29.9 (5.0)

16.0 (2.0)6)

-16.0 (1.0)

-4.1 (-6.4, -1.8）

Placebo

29.6（5.4）

-11.9（1.0）

-2.1（1.0）

SD：標準偏差、SE：標準誤差、LS平均：最小二乗平均、CI：未調整信頼区間。

リチウムまたはDivalproexの補助療法としての維持療法

DSM-IVの双極I型障害の基準を満たす患者（n=1326）に対するプラセボ対照2試験（9、10試験）でソロケルの双極性障害に対する有効性が確認されました。 この試験では、直近のエピソードが躁病、うつ病、または混合型であり、精神病性の特徴を有するか否かを問わず、患者さんが対象となりました。 非盲検試験では、患者さんを無作為化するために、少なくとも12週間、SEROQUELとリチウムまたはdivalproexの併用で安定であることが要求されました。 平均して、患者さんは15週間安定した状態にありました。 無作為化段階では、患者さんはリチウムまたはdivalproexによる治療を継続し、SEROQUEL（合計400mg/日〜800mg/日を1日2回投与）またはプラセボのいずれかに無作為に割り付けられました。 二重盲検治療開始から280日目までにSEROQUEL投与群の約50％が、117日目までにプラセボ投与群の約50％が投与を中止しています。 これらの試験における主要評価項目は、ムードイベント（躁病、混合病、またはうつ病エピソード）の再発までの時間でした。 気分事象の定義は、気分事象による投薬開始または入院、連続する2回の評価でYMRSスコア≧20またはMADRSスコア≧20、または気分事象による試験中止としました。

両試験において、メロクエルはプラセボに対して、あらゆる気分障害の再発までの時間を延長することに優れました（図2、図3）。 治療効果は、躁病エピソードとうつ病エピソードの両方の再発までの時間の延長に認められました。 ソロクエルの効果は、特定のサブグループ（担当の気分安定薬、性別、年齢、人種、直近の双極性障害エピソード、急速交代型の経過）には依存しませんでした。

図2：気分障害の再発までの期間（第9試験）

図3：気分障害の再発までの期間（第10試験）