CASE REPORT

難治性急性骨髄性白血病の70歳男性が治験薬の試験のために入院していた。 elacytarabine。 治療開始9日後に発熱、腹痛、低血圧、好中球減少が出現し、集中治療室（ICU）への入院を余儀なくされた。 腹部CT検査で腸炎と一致する所見が得られ，血液培養で，すべての検査薬に感受性のあるEnterobacter cloacae，メチシリン感受性黄色ブドウ球菌，Clostridium septicumが検出された． 最初の菌血症から10日後，好中球減少が続く中，2回目の発熱と腹痛を発症し，部分的な小腸閉塞が判明した． 3日間の経験的メロペネム投与を受けたが，血液培養でStenotrophomonas maltophiliaが検出されたため，トリメトプリム-スルファメトキサゾール（TMP-SMX）に変更した． 発熱と菌血症は治まったが，骨髄生検で難治性白血病が判明した． 1週間後，新たに発熱したためメロペネムを再開したが，その日の培養液は陰性であった。

メロペネム再開から2日後の入院30日目，発熱はなく急性呼吸困難と腹痛を発症した． 診察の結果、呼吸困難があり、嗜眠、頻脈、低血圧、低酸素症であった。 呼吸音は右下肺野で減少し，腹部は膨満し圧痛があった． 臨床検査では，白血球数100/μl，血小板数8,000/μl，総ビリルビン4.4 mg/dlであった． 胸部・腹部X線写真で右側胸水と腸管ガスの欠如を認めた。

急速に呼吸不全となり、気管内挿管と人工呼吸を必要とした。 輸液による蘇生にもかかわらず低血圧が持続したため、血管拡張薬が開始された。 中心静脈カテーテル（CVC）は抜去され、新しいCVCが挿入された。 血液培養を3セット行い，メロペネムとTMP-SMXに加え，リネゾリド，アミカシン，ミカファンギンを経験的に追加した． 血液培養は3セットとも16時間以内にグラム陰性桿菌が陽性となった。 その後，メロペネム，アミカシン，TMP-SMXの投与を続けたが，急性腎不全と肝障害が悪化し，人工呼吸器依存が継続した． 難治性白血病と多臓器不全による予後不良を考慮し、支持療法を中止した。 急性増悪から4日目，入院34日目に死亡した。

グラム陰性桿菌はメロペネム耐性Enterobacter gergoviaeと同定された。 分離菌はムコイド乳糖発酵菌で，オキシダーゼおよびインドール陰性であった。 Enterobacter gergoviaeはVitek2 GNカード（製品番号21341；bioMérieux，Durham，NC）により100％，API-20E（bioMérieux）により99.9％の一致で同定された． 分離株の同一性は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析計（MALDI-TOF MS）（Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc.）により二重で確認された。 Billerica, MA）により二重確認され，直接塗抹と完全長16SリボソームDNA配列決定（1）により2.315の高いログスコアを示した。

E. gergoviae血流分離株はメロペネムに加え，Piperacillin-Tazobactam，Aztreonam，CefepimeおよびTrimethoprim-Sulfametoxazoleに対して抵抗性を有していた． 一方，レボフロキサシン，ゲンタマイシン，アミカシン，チゲサイクリンには感受性を示した。 ポリミキシンBと腸内細菌科細菌に対するClinical and Laboratory Standards Instituteのブレイクポイントはないが，Pseudomonas aeruginosaとAcinetobacter属に対して認可されている感受性ブレイクポイント<2 μg/mlを適用し，ポリミキシンBに対する感受性が報告された。 初回のNucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae carbapenemase（KPC）リアルタイム核酸配列ベース増幅法（NASBA）により，本菌株はKPC遺伝子（NucliSENS EasyQ; bioMérieux）陽性であることが示された。 さらにPCRとシークエンスにより、この株はKPC-3とTEM-1をコードする遺伝子を保有していたが、NDM、VIM、IMP、OXA-48、CTX-M、SHV、AmpCsなど他のβ-ラクタマーゼをコードする遺伝子は陰性であった（2-4）。

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Table 1

KPC- の抗菌薬感受性検査結果。producing Enterobacter gergoviae

KPC はプラスミドを介したAmbler クラスAカルバペネマーゼであり，カルバペネム系および他のすべてのβ-ラクタム系抗菌薬を加水分解する． また、KPC産生腸内細菌科細菌（KPC-E）は、一般的にグラム陰性感染症に用いられる他の抗菌薬クラスに対する耐性を付与する遺伝子も有しています。 そのため、KPC-E菌の多くはpolymyxinとtigecyclineにのみ感受性を示す(5)。 KPCは、2001年にノースカロライナ州から分離された菌株から初めて報告されました(6)。 この10年間で、KPC産生菌は米国内だけでなく世界的に広がり、腸内細菌科におけるカルバペネム耐性の主要なメカニズムとなっています（7）。 KPCは、K. pneumoniaeから最も多く分離されていますが、Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10), Salmonella enterica subsp.enterica serovar Cubana (12) など、その他の腸内細菌科細菌からも報告されています。 また、Enterobacter cloacaeやEnterobacter aerogenesの分離株にもKPCが多く見られるようになってきています（13）。 しかし，他のEnterobacter属細菌におけるKPCの報告は少ない。

Enterobacter属細菌はグラム陰性医療関連感染症の最も一般的な原因の一つであるが（14），E. gergoviaeはヒトではまれな病原体である。 E. gergoviaeは1976年に初めて報告され、下水、土壌、食品など様々な環境中に存在する(15)。 また、腐敗した化粧品からも同定されている(16)。 米国、カナダ、ラテンアメリカの48の医療施設で菌血症を起こした399株のEnterobacterを調査したところ、E. gergoviaeはわずか2株（0.5%）であった(17)。 E. gergoviaeによる感染症は、新生児やHIV感染者の菌血症（18、19）、乳児や転移性肺癌患者の下気道感染症（20、21）、院内尿路感染症（15）、骨髄炎（22）、外傷性眼内炎（23）などで報告されています。 これらの報告で感染者の大半は、極端な年齢、HIV感染、悪性腫瘍などにより免疫力が低下していた。

Enterobacter gergoviae分離株は、一般的にペニシリンやオキサシリンに耐性があり、セフォキシチンに耐性があることも多い。 しかし，β-ラクタマーゼの産生量は他の多くのEnterobacter種より少なく，アンピシリンや第一世代セファロスポリンに感受性を示すことが多い（24，25）． 今回の報告は，KPC産生菌による臨床的に重要な感染症を初めて報告したものである。 これまで，KPC産生E. gergoviaeは1例しか報告されておらず，しかもそれは臨床情報を含まないサーベイランスプログラムの一部であった（10）． 本報告の患者は，最近のICU滞在，最近のカルバペネム使用，長期入院など，KPC産生菌の感染リスク上昇に関連する複数の因子を持っていた（26，27）． KPC産生菌はニューヨーク市の病院における風土病であり（28）、特に当院のICUではK. pneumoniaeの18％、Enterobacter cloacaeの16％がメロペネム耐性を有している。

血液腫瘍の好中球減少症患者は高度に免疫力が低下しており，E. gergoviaeのような病原性の低い病原体による侵襲性感染症のリスクにさらされている。 これらの日和見病原体におけるKPCの出現は、これらの免疫不全の宿主にさらなる脅威をもたらすものである。 感染源となる分離菌に有効な治療を直ちに行わない場合、グラム陰性菌血症の好中球減少症患者の死亡率は高くなる（29）。 KPCによって不活性化される広域β-ラクタム薬が、好中球減少患者の発熱の経験的管理に推奨されています(30)。 したがって、KPC産生菌による菌血症を有する好中球減少症患者は、通常、積極的な治療を受けるまでに長い時間を要し、死亡率はほぼ70％である（31）。 本症例では，経験的にアミカシンが投与され，感染菌に対してin vitroで有効であった． しかし、それでも菌血症の発症から4日以内に敗血症性ショックで死亡した。 アミノグリコシド系抗菌薬はグラム陰性菌血症の好中球減少症患者に対する単独療法としては効果が低く，KPC-Eに対しても一貫して有効とはいえない（5，32）。 KPC-Eが流行している施設で考慮すべき戦略は、本報告の患者のようにKPC-E感染のリスクが高い好中球減少患者を特定し、敗血症を呈したときに血液培養結果を待つ間に経験的抗菌レジメンにポリミキシンを追加することである。 しかし、この戦略を成功させるためには、この集団におけるKPC-E感染の危険因子について、より多くのデータが必要である。 好中球減少症患者におけるKPC-Eの出現は、これらや他の多剤耐性病原体を迅速に特定するための分子診断法の改善と、KPC-Eに対して活性を有する新しい抗菌薬の必要性をも浮き彫りにしています。