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心電図上のすべてのリードにフラットラインが認められるアシストールは、死亡率の高い非ショック性リズムである。 冠動脈疾患患者が突然の閉塞に見舞われた場合、閉塞の発生から、局所虚血、心室頻拍（VT）、心室細動（VF）、全体虚血、不全収縮という一連の事象を経て、不全収縮に至ることがある。 除細動は、心房細動のかなり前のVF中に行うのが最も効果的である。 病院外心停止（OHCA）患者のうち、不全麻痺で発見された患者の予後は不良である。 スウェーデンのOHCAレジストリの分析では、非ショッキングリズムで発見された患者の平均1か月生存率は1.3％であった(8)。いくつかのレトロスペクティブ研究で、OHCAにおける致死的不整脈の発生率を分析し、最初の記録リズムとしてVT/VFでの逮捕の発生率が着実に減少し、アシストールを含む非VF逮捕が著しく増加していることがわかった(10, 13)。 VFによる心停止が減少したのは、OHCAの原因であるVT/VFの発生率が減少した結果であり、おそらく植込み型除細動器とβ遮断薬の使用が増加したためであろう。 興味深いことに、ウィスコンシン州ミルウォーキーでは、最初の記録リズムとしての不全収縮の発生率が 1992 年から 2002 年にかけて大幅に増加し、この増加は VT/VF による逮捕の減少を相殺した。 全体として、OHCAの総発生率は、この研究の期間中、一定であった(13)。 米国とヨーロッパで観察された非 VF OHCA の増加から、OHCA の VF がすぐに他のリズム、主にアシストー ルに悪化していると推測される(10)。 さらに、βブロッカーがVFからasystoleへの劣化を加速させる犯人ではないかと推測されている(10)。

今号のAmerican Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiologyで、Gargら（6a）は、グローバル虚血時の電気機能のasystoleへの劣化に影響を与える因子について検討した結果を発表している。 彼らは、急速な心拍数とβ-アドレナリン刺激の両方が電気的不全を促進するという仮説を立てた。 彼らは、薬理学的に収縮を停止させたウサギの心臓を単離し、研究を行った。 心拍数は300msまたは200msで、30nMのβ-アドレナリン作動薬であるイソプロテレノールを投与したものとしなかったものがある。 グローバルな無流動虚血が開始され、その結果生じる電気的障害の進行が光マッピングでモニターされた。 彼らは、急速な心拍数とβ-アドレナリンの活性化が相乗的に局所的な興奮性の喪失の進行を促進し、それがVFの発症、そして最終的には興奮性の完全な喪失（不全収縮）に密接に相関していることを見いだした。

全体的な虚血中に測定されたが，Gargらの活性化率のデータは，基礎心拍数の上昇が突然の心筋梗塞（7）やVF（1）など，心血管危険因子の増加（2，5，12）と関連するという臨床観察に新しい洞察を与えるかもしれない。 これらのデータは、冠動脈疾患患者の心拍数を低く維持するための臨床的努力を支持するものである。 高い心拍数とβ-アドレナリン活性の増加という状況下での急性の局所虚血は、VFのリスクの増加と相関しており、おそらくはアシストルへの進行が速いだろうという仮説は合理的である。 したがって、冠動脈イベント時に基礎心拍数が低下すると、不全収縮までの時間が長くなり、OHCAにおいてショック可能なリズムを観察できる可能性が高くなる可能性がある。 しかし、この点については議論がある(10)。

以前の動物実験では、洞調律の低下とβ-アドレナリン活性の遮断により、虚血イベント時のVF発症までの時間が遅れたが、これはおそらく心筋のエネルギー状態を維持するためと考えられる (21). Vaillantと同僚による研究（21）では、ブタにおける急性心筋虚血後のVFまでの時間を測定した。 虚血の発生から、ペースメーカー電流（IKf）阻害剤（アイバブラジン）を投与して心拍数を低下させると、VFまでの時間が延長した。 β遮断薬（プロプラノロール）を投与した場合もVFまでの時間は延長したが、IKf阻害の場合ほどではなかった。 Gargらのisoproterenolの結果は、これらの以前の知見を裏付けるものである。 Vaillantら(21)が測定したVF発症時のホスホクレアチン-ATP比もIKf阻害時に高く、心筋のエネルギー貯蔵量の維持が改善されたことを示している。 臨床では、狭心症の患者において心拍数を下げると、ST-セグメント低下までの時間が長くなり、狭心症の症状発現が延長する（15, 20）。 これらの有益な効果は、心筋の酸素消費量の減少や、より長い拡張期間隔による冠動脈灌流の改善など、心筋のエネルギー状態の改善に起因するものである(2)。 虚血時には、興奮性の低下、伝導ブロック、および不全麻痺は、一般に、静止膜電位を脱分極させ、それによってナトリウムチャネルを不活性化させる細胞外カリウムの上昇に起因するとされている（3, 18）。 しかし、Gargらは、彼らが観察した電気的抑制の増強は、細胞外カリウムの蓄積ではなく、カルシウム負荷の増大によるものであることを示唆し、このメカニズムに反論している。 さらに彼らは、彼らの実験におけるVFの開始は、通常細胞内カルシウムの恒常性の変化に起因し（16）、非虚血性心筋におけるβ-アドレナリン刺激時の不整脈発生を説明するために通常唱えられる早期または遅延後脱分極に起因しないことを示唆している（11）。 その代わりに、彼らは電気的抑制の空間的に不均一なモザイクパターンの発達がVFのメカニズムであると説明している。 このようなパターンは、一方向性のブロックとリエントリーを促進することが予想される。 著者らが推測するように、プルキンエ・ネットワークは観察されたVFの開始において重要な役割を果たす可能性がある。 本研究で使用したウサギは、プルキンエネットワークが主に心内膜下にある点でイヌやヒトと類似しており、心外膜にマッピングされた活性化フロントと心内膜プルキンエ活性化を明確に関連付けることはほぼ不可能である。 しかし、多くの研究（4、9）により、プルキンエネットワークは、心臓が全体的に虚血している長時間のVF中に活動し、様々な局所的および再入可能なメカニズムを通してVF活性化を維持するのに重要である可能性があることが示されている。 同様のメカニズムが、全身の虚血時のVFの開始にも作用している可能性は非常に高い。

Gargらの研究における光学マッピングの利点は、活動電位の持続時間の不均一性を分析できることであった。 その結果、右心室と左心室で活動電位持続時間の短縮の時間経過に違いがあり、心拍数とイソプロテレノール投与の4つの組み合わせのうち3つで左心室で短縮が速く起こっていることが明らかになった。 この結果は、リエントラント経路長の短縮と再分極の分散の増加を意味し、これらはいずれもVFの重要なメカニズムである。 光マッピング研究の重要な限界は、光活動電位のモーションアーチファクトを低減するために電気機械的結合を解除する必要があることであった。 アクトミオシン ATPase は心筋の総エネルギー消費量の 75% を占めているため、クロスブリッジ サイクルが阻害された場合のデータの解釈には注意が必要です (23)。 残りのエネルギー消費はCa2+ ATPアーゼ（15%）とNa+/K+ ATPアーゼ（9%）に起因する(17)。 Gargらの研究では、非虚血時および虚血時のATP消費量は、in vivoの活動中の心臓の24%に過ぎないと思われる。 そのため、電気的事象の時間経過は生体内ではかなり短くなる可能性がある。 もし、心拍数の低下とβ-アドレナリン刺激の欠如がVFの発症を防ぐメカニズムとしてエネルギーの保存があるならば、この限界は特に重要である。 アクトミオシンATPアーゼの阻害は、心仕事増加時や虚血時など、エネルギー生産と使用のバランスによって調節される生理的過程に大きな影響を与える（22）。 また、Gargらの実験では、グローバルに虚血した心臓を、VFが自然に発生するまで通常の心拍数で歩かせたことも注目に値する。 これは電気的機能の変性に対する活性化速度の影響を評価する妥当な方法であるが、冒頭で述べたように急性局所虚血の事象として始まり進行すると考えられるOHCAの典型的な進行と並行しているわけではない。 今後，完全収縮心における局所虚血の光マッピング研究により，VFの開始と電気的不全の進行についてより深い知見が得られる可能性がある。 Gargらは，急速な心拍とβ-アドレナリン刺激が異質な電気的抑制を促進し，心停止へのペースを速めることを示す重要な新しい知見を提供した。 多くの疑問が残っているが、そのうちのいくつかはβ-アドレナリン活性の役割に関連するものである。 心停止中に外因性エピネフリンを投与するのに最適なタイミングはいつか（6、19）？ β遮断薬は虚血時に十分なレベルの代謝予備能の維持を延長し、VFを維持する一方で、除細動閾値を低下させるのか？ β遮断薬は、虚血中のVFを維持し、不全収縮までの時間を短縮する（10）、あるいは除細動閾値を上昇させる（14）メカニズムを変えることができるのか？ これらの疑問や他の多くの疑問に対する答えは、おそらくOHCAに対する治療法の改善に大きな影響を与えるであろう

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