Phospholipid

Table 6.5.合成PLは、天然PLよりも高純度である。 卵黄と大豆のリン脂質の比較

PL は両親媒性のため水中で多くの種類の集合体を形成することが可能である． 一般にミセル、PLs二重層、六方晶（HII）相の3種類の形状を形成する（図6.1）。 リゾリン脂質は、大きな頭部基と1本の疎水性鎖により、逆円錐形の分子形状として表現されることがある。 この逆円錐形の結果、ミセル系が形成される。 図に示すように、円錐形の配置はHII型となり、円筒形の分子形状はPLs二重層の形成に有利である。 PLs二重層やリポソームの形成は、ラメラ相からHII相への変換を促進するさまざまな要因によって影響を受けることがある：

Figure 6.1. リン脂質の様々な多形相。

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小さいPE頭部では、アシル鎖の不飽和度、長さ、温度の増加によりHII相が形成される。

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高塩濃度で、不飽和PE、PG、CL、PAはHII相になりうる。

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低pHでは、PSのカルボキシル基とPAのリン酸基のプロトン化により、HII相に移行する。

PLはまた、さまざまなナノキャリアの開発における貴重な添加物として使用されている。 生理的には、PCは脳機能の栄養として、また神経伝達物質であるアセチルコリンの合成基質として働いている。 合成PLは品質や安定性の面で優れているが、天然PLに比べコストが高い。 リポソームの開発には、卵ホスファチジルコリン（EPC）と大豆ホスファチジルコリン（SPC）のどちらも使用できますが、SPCよりもEPCが好んで使用されます。 EPCリポソームは、薬物負荷容量が高く、漏出率が低い。 例えば、Doxilはリン脂質として水素添加大豆ホスファチジルコリン（HSPC）と1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-（PEG-DSPE）を含み、生理的条件で相転移傾向が少ない安定したリポソームを形成します。

PE は水和傾向が少なく、膜融着に大きな役割を担います。 同様に、PEベースのリポソームは、脂質二重層とのより良い相互作用も持っています。 ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（DOPE）は、エンドサイトーシス中の酵素による薬物分解を回避できるpH感受性リポソームの開発に使用されています。 しかし、リポソームの形成を可能にするためには、カルボン酸基を含む材料を添加する必要があります。 アニオン性の酸性基は、中性pHでは反発による静電的安定化をもたらし、リポソームは安定性を保つ。 酸性 pH では，カルボキシル基がプロトン化し，層状形態が HII 相に変換される。 この不安定な相は、酸性pH環境下での凝集、融合、薬物放出を可能にする。 さらに、DOPEにDSPE-PEGを添加するとリポソームの形成が促進され、リポソームの生体内循環時間が長くなる。

PLの相転移温度（Tc）特性は温度感受性リポソームの開発に利用することができる。 生理温度より高いTcを持つPLからなるリポソームは、高熱に伴う癌組織で薬物を放出することができる。 高温ではゲル状から液晶相に移行し、内包された薬物をリポソームから放出する。 ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）は41℃のTc値を持ち、感温性リポソームの開発に使用されている。 さらに，DPPCリポソームにジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）やHSPCなどの他のPLを添加することにより，薬物担持能や放出速度を向上させることができる。 しかし、腫瘍部位での薬物放出を促進するためには、PL の組み合わせのTc は39-42℃の範囲を超えないようにする必要がある。 DPPCとリゾ脂質モノパルミトイルホスホコリン（MPPC）のPEG化リポソームでは、39-40℃の最適なTc値が報告されている。

一般に、PS、PG、PAなどのPLを含むリポソームはMPSにより非常に速く排除される。 このリポソームの貪食は、表面の親水性に依存している 。 ガングリオシドやPIが存在すると、MPSによるリポソームの取り込みが減少し、循環時間が延長される。 また、リポソームの循環時間は膜の流動性に依存する。 二重膜が硬いリポソームでは、MPS によるクリアランスが減少する。 高 Tc（例：DSPC）および硬い PL（例：スフィンゴミエリン）の添加により、リポソームの循環時間は改善される。 より安定なアミド結合（生体内で切断されにくい）と分子間水素結合能の存在により、リポソームの脂質二重層が強固になる。

近年、表面にPEG化することにより、リポソームの循環時間が改善されるようになった。 しかし、PEG化されたリポソームは、繰り返し注入することで血液クリアランスが促進される現象がある。 抗PEG IgMの形成は、その後の曝露でPEG化リポソームの迅速な検出とクリアランスを促進する 。 このリポソームのABC現象は、飽和PL（DPPCやHSPCなど）よりも不飽和PL（SPC、EPC、卵スフィンゴミエリンなど）でより多く見られた。 さらに、このABC現象は従来のリポソームでも観察することができる。 しかし、PEG化リポソームとは異なり、従来のリポソームは高用量（5μmol/kg）でのみABC現象を誘発し、0.001μmol/kgという低い脂質用量では誘発しない。

カチオニック脂質ジメチルジオクタデシルアンモニウム（DDA）もカチオニックリポソームの形成に使用されてきた。 カチオン性リポソームは細胞への取り込みが良いという利点があるが、同時にカチオン性であるがゆえに望ましくない毒性があるため、その使用は制限される。 Yusuf らは、カチオン性脂質である DDA と TPGS の両方を組み合わせた新しい凍結乾燥リポソームを開発した。 このリポソームの細胞への取り込みは、TPGSの存在による粘液中でのナノ粒子の滑り作用と、カチオン性脂質とマイナスに帯電した鼻粘膜の間の静電引力によって改善されました。 カチオン性リポソームはアニオン性DNAとも結合し、遺伝子デリバリーのための「Lipoplex」として知られる中性システムを形成する。

コレステロールも膜安定化添加物としてPLを用いたリポソーム製剤に添加されている。 脂質二重層にコレステロールが存在すると、リポソームの安定性が向上し、二重層の透過性が低下することもわかっています。

Hu らは、異なる濃度のコレステロールを含む 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane (DOTAP) リポソームと PLGA を組み合わせて、ハイブリッドナノ粒子を作製しました。 コレステロールの存在は、ナノ粒子間の融合を促進し、非常に高い濃度では、抗原の放出を遅らせることができた。 さらに、DSPE-PEGによるPEG化により、保存中のナノ粒子の融合が防止された。 リポソームは、エトソーム、キューボソームなど、特定の添加物を加えることで様々なタイプに改良することも可能である。 PLはナノエマルジョン製剤の乳化剤としても使用できる。 イントラリピッドは、乳化剤として卵リン脂質を含有する最初の安全な栄養剤の点滴用脂肪乳剤である。 EPとは別に、卵レシチンもナノエマルジョンの乳化剤として使用されている。 しかし、天然レシチンはリゾリン脂質に変換されることもあり、静脈注射後に溶血を起こす可能性がある。 Lenzoらは、EPC、ジオレオイルホスファチジルコリン（DOPC）、ジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）、1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine（POPC）およびDPPCなどの種々のポリマーの乳化挙動を報告した。 彼らは、PLごとに異なるタイプの代謝経路を発見した。 DPPCを含むエマルションは、リポ蛋白リパーゼによる加水分解と高密度リポ蛋白の結合がないため、排泄速度が最も遅かった。 さらに、ナノエマルジョン中のスフィンゴミエリンの存在は、循環時間を増加させ、肝臓への取り込みを減少させる可能性もある。 スフィンゴミエリンもリポ蛋白表面の重要な構成要素であり、アポリポ蛋白Eのエマルジョンとの結合を防ぎ、リポ蛋白のリパーゼによる加水分解を抑制する。 さらに、卵PLとプルロニックF68のような合成界面活性剤の組み合わせも好ましいとされてきた。 Tranらは、SEDDSにおけるSPC包接の効果についても研究しています。 彼らは、SPCの存在下で液滴サイズの増加を観察したが、バイオアベイラビリティに大きな変化が観察された。

PLはその両親媒性の性質により、あるCMC値以上ではミセルを形成することもできる。 PCと胆汁酸塩の組み合わせは混合ミセルシステムを形成し、難溶性薬物をカプセル化して送達システムとして機能させることができる。 PCは一般に水に溶けないが、胆汁酸塩との混合ミセルは透明な溶液を形成し、親油性薬物の吸着を促進する。 同様に、SPCやグリコール酸ベースの混合ミセルもより良い安定性と相溶性を示し、バリウムやコナキオンとして市販されている。 PE と PEG の混合物も、その含有量がある限度を超えると、リポソームの代わりに立体的に安定化したミセルを形成することができる。 また、PE と PEG の混合ミセルは、その含有量が一定量を超えると、リポソームの代わりに立体的に安定化したミセルを形成することができます。 また、脂質成分であるDSPEをDOPEに置き換えることにより、SMMの循環半減期を短くすることができます。 しかし、難水溶性薬物に対しては、SMMの可溶化能は制限される。 PE-PEG SMMに最適な割合のEPCを添加することで、可溶化能を高めることができます。

フラボノイドなどの薬物はリン脂質に対して特別な親和性を持っており、フィトソームとしても知られている複合体を形成することができます。 このような複合体は、消化管膜からの吸収がよく、親薬物のバイオアベイラビリティを向上させることができます。 9204>

Turk らは、DSPE-PEG と PLGA を用いて、疎水性薬物の送達のための HLPN を開発した。 PLGAは疎水性コアを形成し、そこに疎水性薬物が封入され、DSPEはコアの周りにシェルを形成した。 同様に、SPCもメトトレキサート送達のためにPLGAコアの周りにナノシェルを形成するために使用されています。 HLPNの表面にPLが存在することで、生体膜を模倣し、そこからの浸透をより良くすることができる。 PLを含むもう1つのタイプのHLPNは、PLでキャップされたメソポーラスシリカナノ粒子である。 Zhangらは、薬物のカプセル化のためにメソポーラスシリカのコアをカチオン性PLで取り囲んだこのようなナノ粒子を開発し、薬物の長期放出を可能にした。 また、最外層に負電荷を持つカルボキシメチルキトサンを配置し、pHに依存した薬物の放出を制御している。 Zhangらは、メソポーラスシリカのコアにドキソルビシンを担持し、DPPC/DSPC/コレステロール/DSPE-PEGを含む温度応答性PL層で覆ったHLPNも開発した。 このHLPNはメソポーラスシリカからの薬物の早期放出を防ぎ、pH7.4と比較してpH5でのみ薬物の放出速度が速くなることがわかった。