Letrozole 2.5mg film-coated Tablets.

Pharmacotherapeutic group.の項参照。 内分泌療法。 ホルモン拮抗薬及び関連薬剤：アロマターゼ阻害薬、ATCコード。 L02BG04.

薬理作用

エストロゲンによる増殖刺激の除去は、腫瘍組織の増殖がエストロゲンの存在に依存し内分泌療法を行う場合、腫瘍反応の必須条件となる。 閉経後の女性では、エストロゲンは主に副腎のアンドロゲン-主にアンドロステンジオンとテストステロン-をエストロンとエストラジオールに変換するアロマターゼ酵素の作用に由来しています。 したがって、末梢組織およびがん組織自体におけるエストロゲン生合成の抑制は、アロマターゼ酵素を特異的に阻害することにより達成することができる。 健康な閉経後女性において、レトロゾール0.1mg、0.5mg、2.5mgを単回投与すると、血清エストロン及びエストラジオールをベースラインからそれぞれ75%、78%及び78%抑制することができる。 7461>

閉経後の進行乳癌患者において、1日0.1mg～5mgの投与により、投与された全ての患者でエストラジオール、オエストロン及び硫酸オエストロンの血漿濃度がベースラインから75～95％抑制された。 0.5mg以上の用量では、エストロンおよび硫酸エストロンの多くの値が測定器の検出限界以下であり、これらの用量でより高いエストロゲン抑制が達成されることが示された。 7461>

レトロゾールはアロマターゼ活性を阻害する特異性が高い。 副腎ステロイド生成の障害は観察されていない。 レトロゾール0.1～5mgを1日1回投与した閉経後患者において、コルチゾール、アルドステロン、11-デオキシコルチゾール、17-ヒドロキシプロゲステロン、ACTHの血漿濃度及び血漿レニン活性に臨床的に関連する変化は認められなかった。 0.1mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg の 1 日用量を 6 週間及び 12 週間投与した後に行った ACTH 刺激試験では、アルドステロン及びコルチゾール産生の減衰は認められな かった。 したがって、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドの補充は必要ない。

健康な閉経後女性において、0.1mg、0.5mg、2.5mgの投与後、アンドロゲン（アンドロステンジオン、テストステロン）の血漿濃度に変化は認められなかった。5 mg単回投与、0.1 mgから5 mgを連日投与した閉経後女性におけるアンドロステンジオンの血漿中濃度には変化がなく、エストロゲン生合成の阻害がアンドロゲン前駆体の蓄積につながらないことが示唆された。 また、血漿中のLH及びFSHのレベルは、TSH、T4及びT3取り込み試験で評価される甲状腺機能にも影響を与えない。

アジュバント治療

Study BIG 1-98

BIG 1-98は多施設共同二重盲検試験で、8000人以上のホルモン受容体陽性の早期乳癌の閉経後女性が以下の治療のいずれかにランダムに割り付けられた

A. tamoxifen 5年間

B. Tamoxifen 5年。 レトロゾール錠を5年間投与

C. タモキシフェンを2年間投与し、その後レトロゾール錠を3年間投与

D. Letrozole錠を2年間投与後、タモキシフェンを3年間投与

主要評価項目は無病生存期間（DFS）、副次評価項目は遠隔転移までの期間（TDM）、遠隔無病生存期間（DDFS）、全生存期間（OS）、全身無病生存期間（SDFS）、侵襲対側乳癌および乳癌再発までの期間であり、主な評価項目は次のとおりである。

追跡期間中央値26ヶ月および60ヶ月における有効性の結果

表4のデータは、治療期間中央値24ヶ月、追跡期間中央値26ヶ月および治療期間中央値32ヶ月、追跡期間中央値60ヶ月における、単独療法群（AおよびB）および2つの切り替え群（CおよびD）からのデータに基づく、主要コア分析（PCA）の結果である。

5年DFS率はレトロゾールが84％、タモキシフェンが81.4％であった。

追跡期間中央値73ヶ月における結果（単剤療法群のみ）

タモキシフェン単剤療法（術後補助療法期間中央値：5年）に対するLetrozole単剤療法の有効性に関する長期更新のMonotherapy Arms Analysis（MAA）については表5で紹介しています。 無病生存期間および全生存期間：中央値96ヶ月（ITT集団）

Sequential Treatments Analysis (STA)

Sequential Treatments Analysis (STA) はBIG 1-98の2番目の主要疑問、つまりタモキシフェンとレトロゾールの順次投与は単独療法より優れているかどうかに対応するものです。 単剤療法に関して、DFS、OS、SDFS、スイッチによるDDFSに有意差はなかった（表6）。

Table 6 Sequential treatments analysis of diseasefree survival with letrozole as initial endocrine agent (STA switch population)

1 Protocol definition, including second nonbreast primary malignies, after switch / beyond two years

2 Adjusted by chemotherapy use

STA from randomisation pairwise comparisonのいずれでもDFS、OS、SDFSまたはDDFSに有意差を認めませんでした（Table 7）。

表7 ランダム化からのSTA（Sequential Treatment Analysis from Randomisation：ランダム化からの連続治療解析）のDFS、OS、SDFS、DDFSの比較。無再生生存率（ITT STAR集団）

1 化学療法使用（有/無）で調整

2 2005年にタモキシフェン群が非盲検となり、レトロゾールに選択的にクロスした患者626名（40%）

D2407 試験はオープンラベルで行われたもので、試験期間中は、タモキシフェン群とレトロゾール群に分けられた。 レトロゾールとタモキシフェンによるアジュバント治療が骨密度（BMD）と血清脂質プロファイルに及ぼす影響を比較するためにデザインされた承認後の無作為化、多施設共同安全性試験です。 主要評価項目である腰椎骨密度（L2-L4）については、24カ月時点で中央値で4.0%の減少を示し、統計学的に有意な差が認められました。ベースラインでBMDが正常であった患者は2年間の治療中に骨粗鬆症にならず、ベースラインで骨減少症（Tスコア-1.0）を有する患者も1名のみであった。

骨折の発生率はレトロゾール群15%、タモキシフェン群17%と、治療間で有意差はなかった。

タモキシフェン群の総コレステロール中央値はベースラインと比較して6ヶ月後に16%低下し、この低下はその後の24ヶ月までの診察で維持された。 レトロゾール群では、総コレステロール値は経時的に比較的安定しており、各時点でタモキシフェン群に統計的有意差が認められました。

Extended adjuvant treatment (MA-17)

多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験（MA-17）において、タモキシフェンによる術後補助療法（4年半から6年）を終了した受容体陽性または原発不明乳癌の閉経後女性5，100人以上が、5年間レトロゾールとプラセボのいずれかにランダムに振り分けられた。

主要評価項目は無病生存期間とし、無作為化から局所領域再発、遠隔転移、対側乳癌の最も早い発生までの期間と定義しました。

追跡期間中央値約28ヶ月（25％の患者さんが38ヶ月以上追跡調査）の最初の予定中間解析では、Letrozoleはプラセボと比較して乳がん再発のリスクを42％有意に減少させました（HR 0.58；95％ CI 0.45, 0.76；P=0.00003 ）。 レトロゾールに有利な効果は、結節の状態に関係なく観察されました。 全生存期間に有意差は認められなかった（死亡：Letrozole 51例、プラセボ62例、HR 0.82、95%CI 0.56、1.19）。

その結果、最初の中間解析の後、試験は非盲検化とオープンラベルで続けられ、プラセボの患者は最大5年間Letrozoleに切り替えることが許可された。 その結果、60％以上の患者さん（盲検化解除時に無病歴）がLetrozoleへの切り替えを選択しました。 最終解析では、タモキシフェンアジュバント療法終了後、中央値31カ月（12カ月から106カ月の範囲）でプラセボからレトロゾールに変更した女性1,551人が対象となりました。 7461>

カルシウムとビタミンDを併用したMA-17骨サブスタディでは、Letrozoleはプラセボと比較してベースラインと比較して大きなBMDの減少を示しました。 MA-17脂質サブスタディでは、総コレステロールおよび脂質画分にレトロゾールとプラセボの間に有意差は認められませんでした。

更新されたQOLサブスタディでは、身体的要素サマリースコア、精神的要素サマリースコア、SF-36スケールのどの領域スコアにおいても治療間で有意差は認められませんでした。 MENQOL尺度では、レトロゾール群ではプラセボ群に比べ、エストロゲン遮断に起因する症状であるホットフラッシュや膣乾燥に最も悩まされる女性が有意に多かった（概ね治療開始1年目に）。

Neoadjuvant treatment

閉経後乳がん患者337名を対象に、Letrozole 2.5 mgを4ヶ月投与するか、Tamoxifenを4ヶ月投与するかをランダムに割り当てる二重盲検試験（P024）が行われました。 ベースライン時には、全症例がT2-T4c、N0-2、M0、ERおよび/またはPgR陽性で、乳房温存手術の適応となる症例は皆無であった。 臨床的評価に基づく客観的奏効率は、Letrozole群55％、Tamoxifen群36％であった（P<0.001）。 この所見は、超音波検査（レトロゾール35％対タモキシフェン25％、P=0.04）およびマンモグラフィ（レトロゾール34％対タモキシフェン16％、P<0.001）でも一貫して確認された。 乳房温存療法を受けたのは、レトロゾール群45％、タモキシフェン群35％（P=0.02）であった）。 術前4カ月間の治療期間中に、レトロゾール投与群の12％、タモキシフェン投与群の17％が臨床評価で病勢進行を認めた。

初回治療

進行乳癌の閉経後女性患者の初回治療としてレトロゾール（Letrozole）2.5mgとタモキシフェン20mgを比較した二重盲検比較試験が1件実施された。 907名の女性において、レトロゾールはタモキシフェンに対して、進行までの時間（主要評価項目）、全目的奏効、治療失敗までの時間、臨床的有用性において優れていました。

抗エストロゲン療法の補助療法を行ったかどうかに関わらず、レトロゾールは進行までの時間が著しく長く、奏効率が著しく高くなったという結果が表9に要約されています。 病変の支配的な部位に関係なく、レトロゾールの方が進行までの時間が有意に長かった。 軟部組織病変のみではレトロゾールが12.1カ月、タモキシフェンが6.4カ月、内臓転移のある患者ではレトロゾールが8.3カ月、タモキシフェンが4.6カ月で、中央値はレトロゾールの方が高かった。 約50％の患者が反対側の治療群にクロスオーバーし、クロスオーバーは36ヶ月までにほぼ完了した。 クロスオーバーまでの期間の中央値は17ヶ月（LetrozoleからTamoxifen）、13ヶ月（TamoxifenからLetrozole）であった。

進行乳癌の一次治療におけるレトロゾール投与は、タモキシフェンの30ヶ月に対し、全生存期間中央値が34ヶ月でした（logrank test P=0.53、有意ではありません）。 全生存期間においてレトロゾールの優位性が認められなかったのは、本試験のクロスオーバーデザインによるものと考えられます。

二次治療

2つのレトロゾール用量（0.5mgと2.抗エストロゲン剤による治療歴のある進行乳癌の閉経後女性患者を対象に、レトロゾール2.5mgと酢酸メゲストロール、アミノグルテチミドの2つの用量をそれぞれ比較し、良好な対照試験を実施しました。 全対象腫瘍反応率（24％ vs 16％、P=0.04）、治療失敗までの期間（P=0.04）において、酢酸メゲストロールと比較してレトロゾール2.5mgに統計的有意差が認められました。 全生存期間は2群間で有意差はありませんでした（P=0.2）。

2番目の研究では、レトロゾール2.5mgとアミノグルテチミドの間で奏功率に有意差はありませんでした（P=0.06）。 レトロゾール2.5mgは、進行までの期間（P=0.008）、治療失敗までの期間（P=0.003）、全生存期間（P=0.002）においてアミノグルテチミドより統計的に優れていました。

男性乳がん

男性乳がんのレトロゾール使用は検討されていない

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