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CADASIL – stroke – MRI

はじめに

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy (CADASIL) はNOTCH-3遺伝子の異なる病原性変異による小動脈遺伝病であり、その病態は様々である． 前兆を伴う片頭痛、精神症状、幼少期の虚血イベントの再発、認知機能障害を伴うことが特徴である。 また、典型的なレントゲン所見から、本疾患を疑うのが普通である。 通常、若年・中年成人の疾患と考えられているが、高齢者の症例は過小診断されることがある。 今回、70代後半で娘の診断によりCADASILと診断された男性の症例を報告する。

症例報告

症例1

患者の娘は50歳で、脳のMRI検査で両外被、両脳室周囲、左側頭葉の白質変化という放射線所見を認めたため、神経内科外来から当院に送られて精査を依頼されました。

彼女は30年前から前兆のある片頭痛に悩まされ、頭痛を伴わない前兆を示唆するエピソードもあったため、前述のクリニックに通院していた。 他の症状はなかった。 Phosphomycinにアレルギーがあり，幼少時に扁桃摘出術を受けた。 その他の既往歴はない。 家族歴は，母親が片頭痛と軽度認知症，父親が75歳で脳卒中，父方の祖父，叔父，叔母が脳卒中，叔父がアルツハイマー病，父方の従兄弟がANA+血管炎，別の父方の従兄弟が多発性硬化症と診断され，家族歴は顕著である． 彼女には2人の健康な息子がいた。 神経学的検査を含む身体検査は全く正常であった。 脳の反復MRI検査では、側頭葉前部、特に左側頭葉、両半球中枢、内外被殻を含む後突起、脳室周囲、皮質下領域の白質に複数の高輝度病変を認め、最近または過去の微小出血の兆候はなかった（図1）。 血液像、血糖値、肝・腎機能、赤血球沈降速度、血清甲状腺ホルモン、高凝固性スクリーニング、血管炎スクリーニング、心電図、胸部X線、梅毒・HIV血清、ドップラーによる大動脈幹上超音波検査など、コレステロール値が220 mg/dl, LDLコレステロールが152 mg/dlだった以外は正常であった。 皮膚生検も正常であった． NOTCH 3遺伝子の第4エキソンにArg169Cys変異（505コドンにおけるシトシンからチミンへの置換）が認められ、病因として知られていることからCADASILと診断された。 この診断に伴い、両親とも当院で評価した。

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Figure 1: FLAIR MRIで皮質下灰白質と外被に及ぶ高濃度脳を示す。

症例2

母親は78歳であった。 前兆のない片頭痛の病歴が長く，この2年間でレビー小体型認知症を示唆する対称性パーキンソニズム，ゆらぎ，REM睡眠行動障害を伴う軽度認知症を発症していた。 父親は79歳の男性で，2型糖尿病，脂質異常症，50年来の喫煙（3年前に禁煙したが累積15箱年）が血管の危険因子として挙げられている． 1991年に心筋梗塞を発症し、虚血性心疾患であった。 過去8年間に異なる動脈領域に対応する3回の一過性脳虚血発作とラクナ梗塞を経験し，進行性の歩行障害を呈し，最近6カ月はやや内向的で無気力になっていた． 片頭痛の既往はない． メトホルミン，クロピドグレル，アテノロール，アトルバスタチンを服用中であった． 身体所見では，意識と志向性はあるがやや不注意であり，言語と遠隔記憶，最近の記憶は正常であったが，観念運動失行，類似性，言外の解釈の変化がみられ，前頭葉解放反射はなかった． また，両側の足底屈筋反射を伴う全体的な反射亢進と，短い歩幅での歩行，腕の動きの減少が見られた． 2年前の一過性脳虚血発作後のCTスキャンでは，特に外被と側頭葉に顕著な広範な白質病変が認められた（図2）。

以上のことから，患者は虚血性脳卒中の再発，軽度皮質下認知障害，白質脳症を抱えており，娘の診断から考えるとCADASILが強く疑われた． 遺伝子検査を実施したところ，娘と同じNOTCH 3変異が認められ，診断が確定した。

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図2：皮質下前頭葉に低点密度を示す非強調脳CTスキャン

考察

CADASIL は最もよく見られる遺伝性小血管疾患である． しかし、de novo変異が報告されているように、散発的な場合もある。 NOTCH-3遺伝子は19番染色体19p13.2-p13.1に存在し，33個のエキソンからなる2321アミノ酸のタンパク質をコードしている(1)。 このタンパク質は、全身動脈平滑筋細胞に発現する一回膜貫通型の細胞表面受容体で、細胞外のレギュレータードメインと細胞内のトランスダクタードメインを有しています。 CADASILの原因となる変異はこれまでに190以上報告されているが、そのすべてがNOTCH 3遺伝子のエクソン2〜24（NOTCH 3の細胞外部分の34個の上皮成長因子様反復配列をコードする）に生じるため、この23個のエクソンのスクリーニングは100%の感度でほぼ同じ特異性を持つ(2)。 これらの変異のうち、180個以上がミスセンス変異、少なくとも6個が欠失、1個が挿入、1個がフレームシフト、2個が重複変異である。

すべての変異は、EGF様反復配列中のシステイン残基の付加または喪失をもたらし、したがって奇数のシステイン残基が異常なジスルフィド結合の形成をもたらす。 変異型NOTCH3は、小動脈や細動脈の血管平滑細胞の変性と、これらの血管壁への異常タンパク質の蓄積を引き起こし、内腔の狭窄を引き起こす(1)。

CADASILの初発症状は前兆を伴う片頭痛であり、平均発症年齢は30歳である。 患者の20～40％に出現する(4)。

皮質下虚血事象、一過性の発作または脳卒中は患者の60～85%に現れ、最初の発作は平均50歳であるが、早くても20代で発症することもある。 ほとんどの場合、従来の血管性危険因子がないか、あるいはあまり重要でないことが多い。 患者の2/3は臨床的にも放射線学的にもラクナ徴候として虚血事象を呈する。 ほとんどの患者さんは数回の脳卒中を起こし、通常2〜5回、数年後には歩行障害、尿・便失禁、認知症、仮性球麻痺を引き起こします(1)。 認知機能障害は、2番目に多い臨床症状である。 最も早い兆候は、通常、実行能力と処理速度の障害で、35歳以上のほとんどの患者さんに認められますが、早ければ生後10年以内に現れることもあります(5)。 この認知障害は進行性で、通常、脳卒中の再発によって悪化し、手段的活動、記憶、言語、推論、視空間能力の障害も加わります。 70％以上の患者さんが、人生の6年目までに痴呆になります。 重度の失語症、失行、失認はCADASILではまれである。

精神障害、主に気分障害は患者の20％に現れ、一般に重度のうつ病エピソードとして見られる。 アパシーは40%の患者にみられ、うつ病とは関係ない。 その他の臨床症状としては、急性可逆性脳症（6）（患者の10%）（その多くは前兆のある片頭痛の後に発生）、発作（患者の5～10%）、難聴、パーキンソン病、脳卒中（多くは高血圧の患者）および心筋梗塞があまり一般的ではないものとして挙げられる。

完全な浸透性にもかかわらず、CADASILは重要な臨床表現の間および内の変動がある。 同じNOTCH-3変異でも臨床スペクトルは広く、ホモ接合体患者とヘテロ接合体患者の間に明確な差はない。 実際、遺伝子型と臨床表現型との間に相関はない(4)。 このような違いが生じる理由は不明であるが、CADASILの表現型修飾因子と考えられるものとして、脳卒中発症リスクや初発年齢に対する現在の喫煙、脳卒中発症リスクに対する高血圧、片頭痛発症年齢に対するホモシステイン値などが報告されている(3,4)。

放射線学的変化は35歳以前にCADASIL変異を持つすべての人に現れ、時間とともに増加する。 MRIのT2強調画像および流体減弱反転画像において、大脳白質および皮質下構造における高輝度非強化点状領域が最も初期かつ高頻度の特徴である。 外被や側頭葉前部への浸潤は本疾患の特徴であり、小血管障害などの他疾患との鑑別診断に役立つため、診断の手がかりとなる(1)。 本症例は、血管性危険因子を有し脳梗塞を繰り返す79歳の患者であり、複数の神経内科医により小血管障害の二次疾患と考えられる白質病変を有していたため、一例と考えられる。 診断に至ったのは、彼の娘の突然変異が判明した後である。 家族歴のない症例では、外被や前側頭葉の病変のような示唆的な放射線所見に注意し、心を開くことが正しい診断の唯一の手がかりとなるかもしれない」

  1. Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. Cadasil. Lancet Neurol 2009; 8:643-53.
  2. Vazquez do Campo R, Morales-Vidal S, Randolph C, Chadwick L, Biller J. CADASIL: a case series of 11 patients.（CADASILの11人のケースシリーズ）. Rev Neurol. 2011; 52:202-10.
  3. Adib-Samii P, Brice G, Martin RJ, Markus HS.（邦訳は「アディブ・サミイP、ブリスG、マーチンRJ、マーカスHS」）。 CADASILの臨床スペクトラムと表現型に対する心血管危険因子の影響：連続募集した200人での研究。 Stroke 2010; 4:630-4.
  4. Singhal S, Bevan S, Barrick T, Rich P, Markus HS.The influence of genetic and cardiovascular risk factors on the CADASIL phenotype.遺伝的リスク因子と心血管系リスク因子がCADASILの表現型に及ぼす影響。 Brain. 2004; 127:2031-8.
  5. Dichgans M, Markus HS, Salloway S, Verkkoniemi A, Moline M, Wang Q, Posner H, Chabriat HS.の各氏。 皮質下血管性認知障害患者におけるドネペジル：CADASILにおける無作為化二重盲検試験。 Lancet Neurol. 2008;7:310-8.
  6. Schon F, Martin RJ, Prevett M, Clough C, Enevoldson TP, Markus HS. “CADASIL coma”: an underdiagnosed acute encephalopathy.「CADASIL昏睡」：過小診断された急性脳症. J Neurol Neurosurg Psychiatry。 2003;74:249-52.
  7. Liem MK, Lesnik Oberstein SA, Vollebregt MJ, Middelkoop HA, van der Grond J, Helderman-van den Enden AT. 症状が軽い65歳のCADASIL患者におけるNOTCH3変異のホモ接合性：家族からの報告。 J Neurol. 2008 ;255:1978-80.
  8. Lee YC, Yang AH, Soong BW. CADASILの表現力が著しく変化すること：高齢で症状の軽微な男性の報告。 J Neurol. 2009;256:1026-7