学習目標

– 左側と右側の結腸癌の生物学的および臨床的差異を理解する；

– 原腫瘍部位と分子プロファイルに従って転移性結腸癌患者に適した治療法を特定する；

– 左側と左側の結腸癌を理解する

はじめに

大腸の異なる部位に発生するがんは、臨床的にも分子生物学的にも異なる1-5。 右側腫瘍は盲腸、上行結腸および横行結腸の近位2/3の腫瘍を含み、発生学的に中腸から生じる。 左側腫瘍は、横行結腸の遠位1/3、下行結腸、S状結腸および直腸の腫瘍からなり、後腸から発生する。 右側がんは脾弯曲の近位、左側がんは脾弯曲の遠位と定義されるのが一般的である。 血管支持系も部位によって異なり、結腸の左側は下腸間膜動脈、右側は上腸間膜動脈に支持されている。 臨床的には、左側と右側の大腸がんは、遺伝子発現、DNA 変異、メチル化プロファイルの点で大きく異なっている5。 散発性大腸癌の約 3 分の 2 は左側で、従来の Vogelgram 変異を有するのに対し6 、3 分の 1 は右側で、異なる発癌経路をたどることが分かっています。 さらに、遺伝性症候群のドライバーとなる生殖細胞系列の遺伝子変化を持つ個体は、右側腫瘍の発生傾向を示す。 7 RAS遺伝子変異やマイクロサテライト不安定性（MSI）の状態に加え、腫瘍部位は最近、米国国立包括癌ネットワーク（NCN）のガイドラインに組み込まれ、治療方針の決定に使用されています8。 10

Genetic and Molecular Landscape by Tumor Location

左側および右側のCRCは、マイクロバイオーム内の違いと同様に、遺伝子、エピジェネティック、トランスクリプトーム、およびプロテオームレベルで独自のプロフィールを示す。 3 Cancer Genome Atlasのデータによると，右側腫瘍は，大部分が2倍体の超変異型遺伝子型を示し，MSIが比較的多く見られる2のに対し，左側腫瘍ではヘテロ接合性の消失と染色体不安定性がより頻繁に見られる11,12。 左側腫瘍はKRAS変異、EGFR/HER2増幅、アンフィレグリンやエピレグリンの高発現に富む5,13。逆に、右側腫瘍はBRAF、PI3KCA、TGFBR2変異に富む14。 CpG island methylator phenotype (CIMP)、すなわち非CIMP腫瘍ではメチル化されていないユニークな遺伝子領域でのDNA高メチル化が、右側CRCでより一般的であることはよく知られている。 さらに、右側腫瘍は、鋸歯状経路シグネチャーや粘液性未分化組織学など、いくつかの予後不良因子によって特徴づけられる。 CMS（Consensus Molecular Subtypes）の分布は結腸と直腸で異なり、結腸右側ではCMS1（免疫/MSI）とCMS3（代謝）の割合が高く、結腸左側ではCMS2（正則）およびCMS4（間葉系）の割合が高くなっている15。 部位によるマイクロバイオームの違いは、Fusobacterium、Escherichia-Shigella、およびLeptotrichiaが左側腫瘍でより多く、Prevotella、Peptostreptococcus、およびSelenomonasが右側腫瘍でより多いことが示されている16

腫瘍部位と分子プロファイルおよび転帰との相互関係について、引き続き調査が行われている。 例えば、ステージIIIの結腸癌では、ミスマッチ修復欠損（dMMR）の状態による予後良好な利益は、右側腫瘍を有する患者に限定されることが示されている9,17；左側のdMMR腫瘍を有する患者は、右側のdMMR癌を有する患者よりも無病生存期間（DFS）17および全生存期間（OS）9に関して悪化している。 さらに、KRAS 変異の有無は、ステージ III の結腸癌患者において、右側結腸癌（HR, 1.25; 95% CI, 0.97-1.60; P=.079）よりも左側（ハザード比 , 1.98; 95% CI, 1.49-2.63; P <.0001） でより悪い OS と関連している9。 また、転移性CRC患者において、KRASの状態と腫瘍部位との有意な相互作用が示されている18

臨床的には、近位腫瘍は遠位癌と比較して、より遅いステージ19で発症することが多く、OS20の悪化と関連している。 これらの分子的・臨床的差異に基づき、左側および右側の大腸腫瘍は、異なる治療戦略に反応する可能性のあるユニークながんとして認識されつつある。

転移性大腸がんの治療に腫瘍の側面を取り入れる

腫瘍が右側ではなく左側の場合、OSが長く、無増悪生存期間（PFS）が長く、死亡率が低い21-23。 腫瘍の位置が転移性疾患の予後に及ぼす影響は確立されているが、全身療法の有益性に対する予測効果は、現在活発に研究されている分野である。 血管新生と内皮増殖因子受容体（EGFR）関連経路における左側と右側のCRCの遺伝子発現の違いと現在の標準治療を考慮すると、当然、原発腫瘍部位によるセツキシマブ（アービタックス、リリー社）またはベバシズマブの有益性の違いを理解しようとする方向に注目が集まっている。

主要な第2相および第3相試験のデータは、野生型RAS癌の患者が右側ではなく左側の癌である場合、EGFR阻害から利益を得る可能性がはるかに高いという考えを支持している18,24。 5つの無作為化一次試験（FIRE-3、CRYSTAL、PRIME、PEAK、CALGB/SWOG 80405）と1つの無作為化二次試験（20050181）のプール解析25では、セツキシマブとパニツムマブ（Vectibix、Amgen）を化学療法と併用した患者の予後に及ぼす腫瘍側の予測効果について検証された。 その結果は、研究および治療ライン間で一貫していた。 左側腫瘍の患者のみ、化学療法単独または化学療法とベバシズマブの併用ではなく、セツキシマブまたはパニツムマブと化学療法の併用により、PFS（ハザード比 , 0.78; 交流のためのP=.002）およびOS（HR、 0.75; 交流のためのP <.001 ）に著しい改善がみられた。 一方、右側腫瘍の患者にはそのような利益は認められなかった（OSおよびPFSのHR、1.12）。 抗EGFR療法により奏効率が向上する傾向は、左側腫瘍（オッズ比2.12）対右側腫瘍（オッズ比1.47）でも認められた（相互作用のP=.07）25。他の報告では、パニツムマブに基づくレジメンに限定した解析において、オキサリプラチンおよびイリノテカンに基づくバックボーンでも同様の結果26～28が報告されている29。 FIRE-3試験（FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer）では、左側CRC患者においてFOLFIRI/cetuximabとFOLFIRI/BevacizumabでOS延長（38.3ヶ月 vs 28.0ヶ月；HR, 0.63；P=.002 ）、右側CRC患者では有意差が認められなかった（P=.28）。 同様に、CRYSTAL試験（Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer）では、右側腫瘍の患者においてFOLFIRIにcetuximabを追加しても有益性は認められなかったが、cetuximabがPFSを改善することが示された（12.0 vs 8.9 ヶ月；HR, 0.50；P <.001) と OS (28.7 vs 21.7 ヶ月；HR, 0.65；P=.002) を改善することが示されました。

二次治療以降では、セツキシマブの有用性は依然として左側腫瘍の患者に限られることを示唆するエビデンスがある25,30,31。 FIRE-3試験のレトロスペクティブ解析32では、二次治療は左側対右側腫瘍の患者において二次進行までの期間を有意に遅らせる効果があり（6.0カ月対3.8カ月、HR、0.61、P <.001） 、その効果はセツキシマブを含むレジメンとベバシズマブを含むレジメンでより高かったことが明らかにされました。 標準化学療法に抵抗性を示す患者において、第3相NCIC CO.17 試験（Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer）の解析では、Cetuximabと最善の支持療法との間にPFS改善において有意差が認められました（3.0％）。6 vs 1.8ヵ月、HR 0.53、P <.0001) とOS (6.8 vs 4.2ヵ月、HR 0.60、P=.0003) を改善し、左側腫瘍の患者さんでは、セツキシマブと最善の支持療法との間に有意差が認められましたが、右側腫瘍では効果は見られませんでした1。 同様に、3次治療以降のセツキシマブを投与された患者を検討した研究では、右側がんと比較して左側がんで治療中止までの期間とOSに有意な改善がみられました33。セツキシマブまたはイリノテカンとセツキシマブの併用投与を受けた患者の小規模試験では、右側腫瘍の患者には（奏効率またはPFSにおける）有意な臨床的有用性は認められませんでした34。 RAS遺伝子変異に加え、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）の状態は、トラスツズマブ、ラパチニブ（タイケルブ、ノバルティス）、ペルツズマブ（パージェタ、ジェネンテック）などのHER2指向性治療による有益性のみならず、抗EGFR治療による有益性の欠如の予測マーカーとして浮上してきた。 RAS/BRAF野生型腫瘍患者の研究では、二次治療での抗EGFR療法の投与は、HER2増幅腫瘍の患者では、HER2増幅でない腫瘍の患者と比較して、PFSが劣ることと関連していた35。

EGFRベースの治療のデータとは対照的に、ほとんどのエビデンスは、原発腫瘍部位に依存しない化学療法へのベバシズマブの追加による臨床利益を支持している36,37。いくつかの研究は、特定の部位38または左側腫瘍に対する優先的な利益を示唆しているが、これらのデータはまだ追加の研究で確認されていない。

早期大腸癌における腫瘍部位の影響

研究により様々な知見が得られているが、非転移性CRCでは病期により異なる腫瘍部位の予後の役割を示唆する証拠が得られている。 I期のCRC患者において，右側腫瘍を有することは，5年DFS，41癌特異的生存，およびOS42の有意な改善と関連しているが，すべての研究が有意差を示したわけではない43（ただし，腫瘍部位にかかわらず予後が概して良好な集団におけるものである）。 同様に、II期の患者において、近接した原発巣を持つ患者において、再発率が低く44、生存率が高いことを示した研究20,42,45がある一方、予後に対する辺縁性の効果を逆に示した研究もある43,46。 III期のCRCでは、遠位腫瘍を有する患者の転帰が改善するという知見は、研究間でより一貫しているが、あるSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）研究では、左側結腸癌患者と右側結腸癌患者の癌特異的生存率およびOSに有意差は認められなかった42

補助化学療法の有益性に対する腫瘍位置の予測効果についてはあまり知られていない。 III期のCRC47に関するレトロスペクティブ研究では、右側腫瘍の患者と女性ではアジュバント化学療法による選択的生存利益が示唆されたが、左側腫瘍の男性ではそうではなかった。 しかし、この研究はオキサリプラチンが導入される前であり（患者は5-フルオロウラシル/レバミゾールを投与）、相互作用試験も報告されていないため、この知見を現在の診療に適用することはできない。 II/III期のCRC48患者を対象としたより最近のMedicare-SEER解析では、III期腫瘍の患者において術後補助化学療法の5年OSベネフィットが、側副性の有無に関係なく示された。 現在、I期からIII期のCRCに対する化学療法を決定する際に、腫瘍の位置を使用することを支持する十分な証拠は存在しない。

症例

症例提示1

72歳男性が腹部膨満感、不快感、食欲不振、疲労を訴えて来院した。 過去の病歴は、高血圧（アンジオテンシン変換酵素阻害薬で良好にコントロール）、糖尿病（ベースラインの神経障害はなし）、慢性閉塞性肺疾患（補助酸素はなし）である。 日常生活動作は自立しているが、あまり活動的な生活はしていない。 出血や血栓塞栓の既往はない。 初回の大腸内視鏡検査で上行結腸に非閉塞性の腫瘤が認められ、生検で中分化型腺癌が確認された。 CEAは328ng/mLまで上昇し、コンピュータ断層撮影（CT）では複数の肝転移と肺転移が確認された。 分子プロファイリングでは、RAS/BRAFの野生型、MMR蛋白の無傷、HER2の増幅がないことが注目される。

Question: 適切な第一選択レジメンと考えられるのはどれか。 FOLFOX＋セツキシマブ＜850＞＜8695＞B. FOLFIRI＋セツキシマブ＜850＞＜8695＞C.FOLFOX＋セツキシマブ＜850＞B. FOLFOXIRI＋セツキシマブ

D． FOLFOX＋ベバシズマブ

E. FOLFOXIRI＋ベバシズマブ＜850＞＜8695＞の答えです。 この患者さんの一次治療として最も適切なのはFOLFOX＋ベバシズマブ（選択肢D）です。 腫瘍はRAS/BRAF-wild型であるが，FIRE-3，CRYSTAL，CALGB/SWOG 80405（Cetuximab and/or Bevacizumab Combined With Combination Chemotherapy in Treatment Patients With Metastatic Colorectal Cancer）などの試験やプール解析によるデータから，化学療法へのcetuximab追加で臨床効果が期待できないであろう。 FOLFOXIRI＋ベバシズマブも第一選択として承認されているが、毒性率が著しく高く、複数の合併症があり、パフォーマンスステータスが劣悪で、切除可能性に転換する見込みがないこの高齢の患者には最も適切な選択ではないだろう。

症例提示2

53歳女性が断続的な血便と鉄欠乏性貧血で来院した。 既往に重要な病歴はなく、パフォーマンスステータスは良好である。 その後の検査で、多発性肝転移と肺転移に加え、閉塞性直腸S状結腸腺癌が発見された。 CEAは572ng/mLに上昇した。 患者は原発巣切除術を受け、何事もなく回復している。 腫瘍プロファイリングでRAS/BRAF野生型とマイクロサテライト安定性が注目され、FOLFOX＋ベバシズマブによる一次治療が行われる。 治療開始10カ月後、CTで病勢進行が確認される。 新鮮肝生検標本と循環腫瘍DNAを用いたより包括的な分子プロファイリングにより、RAS野生型が確認され、HER2増幅が認められたが、他の作用機序の変化は認められなかった。 この患者は、さらなる管理のためにあなたに紹介される。

Question: この患者にとって最も適切な選択肢はどれか。 HER2指向性治療を含む臨床試験

B. FOLFIRI＋ベバシズマブ＜850＞＜8695＞C. FOLFIRI＋セツキシマブ＜850＞＜8695＞D. トラスツズマブ＋ペルツズマブまたはラパチニブ

E. FOLFIRI＜850＞＜8695＞Answer この患者さんに最も適していないのは、FOLFIRI＋セツキシマブ（選択肢C）でしょう。 転移性CRC患者の約5％～10％にHER2増幅・過剰発現の腫瘍があり，遠位結腸・左側結腸に好発することが知られている。 この患者は左側の原発腫瘍と野生型RAS/BRAFを有していたが（抗EGFR療法の有効性を示唆）、HER2増幅の存在は抗EGFR療法に対する抵抗性と有効性の欠如を予測させるものであった。 本症例は、転移性疾患の初回診断時にHER2の状態を検査し、包括的な分子プロファイリングを行い、初回治療およびその後の治療の指針とすることの重要性を強調するものである

開示

Hanna医師は、関連する金銭的開示はない。 また、Lenz博士はMerck KGaA社およびGenentech社のアドバイザリーボードを務め、Merck KGaA社で講演を行ったことがあります。 大腸癌の位置（右側対左側）は予後因子として、またセツキシマブの有益性の予測因子として、NCIC CO.17で検討した。 Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

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