Explaining Accelerated Aging

珍しい早老症に関わる細胞経路を特定したことは、障害の治療戦略を示唆するとともに、通常の老化プロセスに対する洞察を提供します。

加齢は、ほとんどの種類のがんの主な危険因子です。 しかし、特にヒトの老化プロセスを研究することが難しいため、老化がどのようにがん発生に寄与しているのか、正確にはまだ分かっていません。 ヒトの老化を促進するプロセスを調べるため、CCR所長Tom Misteli博士の研究室で博士研究員をしているNard Kubben氏は、非常に珍しい早老症である遺伝子疾患Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome（HGPS）に注目しています。

HGPSでは関節が固くなったり脱毛や肌が老けたりするなど、多くの早期老化の兆候が見られ、患者は通常若くして心臓発作や卒中で死亡しますが、Nard氏は、このHGPSがどのような過程を経て老化が進行していくのかを明らかにしました。

HGPSは、細胞核の構造タンパク質であるラミンAの遺伝子の変異によって起こることが10年以上前から知られています。 この遺伝子変異により、細胞はプロジェリンと名づけられた機能不全のラミンAを産生するようになります。 このタンパク質は、多くの細胞機能を破壊し、核とそこに含まれる遺伝物質の完全性を損ないますが、研究者たちは、このような細胞の大混乱を引き起こすメカニズムを知りませんでした。 その結果、長寿を促進する因子であるNRF2を制御するシグナル伝達経路に行き着いたのです。 研究チームは、プロジェリンがNRF2タンパク質を捕捉し、細胞のフリーラジカル反応に必要な抗酸化遺伝子にアクセスしてスイッチを入れるのを妨げている証拠を発見した。 その結果、フリーラジカルが持続し、HGPS患者の細胞に見られる欠陥の根底にあるさまざまな形態の損傷を引き起こす。

ミステリ氏のチームは、プロジェリン産生細胞を、FDA承認の医薬品Oltiprazを含むNRF2の化学活性剤で処理すれば、これらの問題を緩和できることを発見した。 NRF2を活性化すると、動物モデルのHGPS患者由来の幹細胞など、研究者たちがテストしたさまざまな種類の細胞で、プロジェリンによって引き起こされる欠陥が回復しました。 プロジェリンは健康な人でも少量生産されており、この破壊的なタンパク質は年をとるにつれて蓄積する傾向があるため、今回の発見により、研究者は正常な老化プロセスを分子レベルで理解し、その影響を遅らせる治療戦略を開発することに近づいたといえます。 注目すべきは、NRF2経路の変化がいくつかの種類のがんに関与していることから、抗酸化経路と老化による腫瘍の発生への影響との関連も指摘されていることです

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

PDF of Article