Pharmacotherapeutic Group: steroidal aromatase inhibitor; anti-neoplastic agents,

ATC: L02BG06

作用機序・特記事項

エクセメスタンは、不可逆的なステロイド性アロマターゼ阻害剤で、天然基質のアンドロステンジオンと構造的に関連している。 閉経後の女性では、主に末梢組織のアロマターゼ酵素を介して、アンドロゲンがエストロゲンに変換されることにより、エストロゲンが産生される。 アロマターゼ阻害によるエストロゲン遮断は、閉経後女性におけるホルモン依存性乳がんに対する有効かつ選択的な治療法である。 閉経後女性において、Exemestane p.o. は、5mgの投与から血清エストロゲン濃度を有意に低下させ、10-25mgの投与で最大限の抑制（>90%）に達しました。 また、閉経後乳がん患者において、1日25mgの投与により、全身の芳香族化が98％抑制された。 17-ヒドロ誘導体によるものと思われるわずかなアンドロゲン活性は、主に高用量で観察されています。 1日複数回投与試験において、エクセメスタンは、ACTH投与前後で測定したコルチゾールまたはアルドステロンの副腎生合成に検出可能な影響を与えず、ステロイド生成経路に関与する他の酵素に対する選択性が実証されました。

したがって、グルココルチコイドまたはミネラルコルチコイドの代替は必要ない。 しかし、この効果は、この薬理学的クラスでは予想されるものであり、閉経後の女性でもゴナドトロピンの下垂体分泌を刺激するエストロゲンレベルの低下による下垂体レベルでのフィードバックの結果であると思われます。

臨床効果および安全性

早期乳がんに対するアジュバント治療

エストロゲン受容体陽性または原発不明乳がんの閉経後患者4724名を対象に実施した多施設共同無作為化二重盲検試験（IES）において、エストロゲン受容体陽性の乳がん患者を対象に、エストロゲン受容体陽性または原発不明乳がん患者を対象に、アジュバント治療として、エストロゲン受容体陽性または原発不明乳がん患者を対象に、アジュバント治療を実施しました。 タモキシフェンアジュバント療法を2～3年受けた後、無病の状態にある患者を対象に、エクセメスタン（25mg/日）またはタモキシフェン（20または30mg/日）を3～2年間投与し、合計5年間のホルモン療法を完了するように無作為に割り付けました。

IES 追跡期間中央値約30ヶ月、追跡期間中央値約52ヶ月の結果、タモキシフェンアジュバント療法2～3年後にExemestaneを順次投与することにより、タモキシフェン療法継続と比較して無病生存期間（DFS）の臨床的・統計的に有意な改善と関連性があることが示されました。 解析の結果、観察された試験期間において、Exemestaneはタモキシフェンと比較して乳がん再発のリスクを24％減少させました（ハザード比 0.76；p＝0.00015 ）。 また、エキセメスタンは対側乳癌のリスクも有意に減少させました（ハザード比0.57、p=0.04158）。

研究集団全体では，タモキシフェン（死亡262例）に対してエキセメスタン（死亡222例）で全生存率の改善傾向が認められ，ハザード比0.85（ログランク検定：p＝0.07362），エキセメスタンが死亡リスクを15％減少させたことになる。 事前に指定した予後因子（すなわち、タモキシフェン）で調整した場合、エキセメスタンはタモキシフェンと比較して死亡リスクを統計的に有意に23％減少（全生存期間のハザード比 0.77；Wald chi square test：p＝0.0069 ）させたことが観察された。 エキセメスタンはタモキシフェンと比較して、事前に指定した予後因子（ER状態、結節状態、化学療法歴、HRT使用、ビスフォスフォネート使用）を調整した場合、p=0.0069を示した。

全患者（intention to treat集団）およびエストロゲン受容体陽性患者における52ヶ月間の主要評価結果

0.75(0.65-0.0).88）＜8459＞＜1586＞＜3175＞＜7146＞＜5690＞＜8517＞対側乳がん＜8459＞＜1586＞＜175＞＜7146＞＜9093＞＜8517＞全患者＜8459＞＜1586＞＜1844＞＜8517＞20 /2352 (0.6％)9％）

18 /2023（0.9％）

全例（10.5%)

0.78(0.65-0.0)

241 /2023 (0.6)

222 /2272（11.0％）

エンドポイント

集団

の結果について

エキセメスタン

イベント /N (%)

タモキシフェン

イベント /N (%)

危険率 (95% CI)

p- (%)

無病生存率 a

全患者

354 /2352 (15.0)1%)

453 /2372 (19.1%)

0.76 (0.67-0.88）

ER+ 患者

289 /2023 (14.3%)

370 /2021 (18.3%)

35 /2372（1.5％）

0.57（0.33-0.99）

ER+ 患者

18 /221（0.9%)

33 /2021 (1.6%)

0.54 (0.30-0.95）

乳がん無再発生存期間b

全患者

289 /2352 (12.6%)3%)

373 /2372 (15.7%)

0.76 (0.65-0.89）

ER+ 患者

232 /2023 (11.5%)

305 /2021 (15.5%).1%）

0.73（0.62-0.87）

遠隔無再発生存c

全例

248 /2352 （10.,000人）

297 /2372 (12.5%)

0.83 (0.70-0.98）

ER+ 患者

194 /2023 (9.6%)

242 /2021 (12.0%)

0.86 (0.70-0.0)

242 /2021 (0.0)95）

全生存期間d

全患者

222 /2352（9.4%）

262 /2372（11.0%）

全患者

0.85（0.71-1.02）

ER+ 患者

178 /2023 （8.)。8%)

211 /2021 (10.4%)

0.84 (0.68-1.02）

* Log-rank検定；ER+患者＝エストロゲン受容体陽性患者；

a 無病生存期間は局所または遠隔再発、対側乳癌、または何らかの原因による死亡の最初の発生と定義します。

b 乳がん無病生存率は、局所再発または遠隔再発、対側乳がん、乳がん死亡の初発と定義する；

c 遠距離無再発生存率は、遠隔再発または乳がん死亡の初発と定義する；

d 全体生存率は、あらゆる原因による死亡の発生と定義する。

エストロゲン受容体陽性または不明のサブセットの追加解析では、未調整の全生存ハザード比は0.83（ログランク検定：p=0.04250）であり、臨床的・統計的に有意に死亡リスクが17％減少した。

IES骨部分試験の結果、2～3年間のタモキシフェン治療後にExemestaneで治療を受けた女性の骨密度が適度に減少することが実証されている。 また、30ヶ月間の治療期間中に発生した骨折は、タモキシフェン投与群に比べ、エクセメスタン投与群で高かった（4.5%、3.3%、p=0.038）。

IES子宮内膜サブスタディの結果では、治療2年後にエクセメスタン投与群では子宮内膜厚の中央値が33％減少したのに対し、タモキシフェン投与群では目立った変化がなかった。 試験開始時に報告された子宮内膜の肥厚は、エクセメスタン投与患者の54％において正常値（<5mm）に回復していました。

IES 追跡期間中央値約30ヶ月

治療期間中央値約87ヶ月の結果、2～3年のタモキシフェンアジュバント療法後のエキセメスタンによる連続治療は、タモキシフェン療法継続と比較して臨床的・統計的に有意なDFSの改善と関連性があることが示されました。 その結果、観察された試験期間において、エキセメスタンはタモキシフェンと比較して乳がん再発のリスクを16％有意に減少させました（ハザード比0.84；p=0.002）。

全体として、エキセメスタンのDFSに関するタモキシフェンに対する有益な効果は、結節の状態や化学療法やホルモン療法の前歴に関係なく明らかであった。 サンプルサイズの小さいいくつかのサブグループでは統計的有意性が保たれなかった。 エキセメスタンは、9個以上のリンパ節転移がある患者や、化学療法歴のあるCMFの患者において、有利な傾向を示していた。 8459＞＜8517＞また、エキセメスタンは無乳癌生存期間を有意に延長しました（ハザード比0.8459>

エキセメスタンは対側乳癌のリスクも低下させるが、この観察期間ではその効果はもはや統計的に有意ではなかった（ハザード比0.74、p=0.12983）。 全試験集団において、エキセメスタン（死亡373例）はタモキシフェン（死亡420例）と比較して全生存期間を改善する傾向が認められ、ハザード比0.89（対数順位検定：p＝0.08972）、エキセメスタンが有利に死亡リスクを11％減少させたことになる。 事前に指定された予後因子（例． エキセメスタンはタモキシフェンと比較して、死亡リスクを18％減少させた（全生存期間のハザード比0.82、Wald chi square test：p = 0.0082）ことが確認されました。

エストロゲン受容体陽性または不明の患者サブセットの追加解析では、未調整の全生存ハザード比は0.86（ログランク検定：p＝0.04262）で、臨床的・統計的に有意な14％の死亡リスクの減少を示した。

骨のサブスタディの結果、3年から2年のタモキシフェン治療の後、2年から3年のエキセメスタン治療により、治療中の骨量減少が増加した（36ヶ月のBMDのベースラインからの平均変化％：エキセメスタン-3.37 , -2.96, タモキシフェン-1.29 , -2.02 ,)。 しかし、治療後24ヶ月の時点では、両群ともベースラインからのBMDの変化にはほとんど差がなく、最終的にはすべての部位でタモキシフェン群がわずかにBMDを減少させた（治療後24ヶ月のBMDのベースラインからの変化率の平均はエキセメスタンが-2.17 , -3.06, タモキシフェンが- 3.44 , -4.15).

治療中および追跡期間中に報告された全骨折数はエキセメスタン群でタモキシフェン群より有意に多かったが（169 vs 122 ; p = 0.004）、骨粗鬆症として報告された骨折数には差はなかった。

IES 119ヶ月最終フォローアップ

治療期間中央値約30ヶ月、フォローアップ期間中央値約119ヶ月の結果、2～3年のタモキシフェンアジュバント療法後のエキセメスタンによる連続治療は、タモキシフェン療法継続と比較して臨床的にも統計的にも有意なDFSの改善と関連していることが示された。 解析の結果，観察された試験期間中，エキセメスタンはタモキシフェンと比較して乳癌再発のリスクを14％減少させた（ハザード比0.86，p＝0.00393）． また、エキセメスタンは無乳癌生存期間（ハザード比0.83、p<0.00152）、遠隔無再発生存期間（ハザード比0.86、p=0.02213）を有意に延長させました。 エキセメスタンは対側乳癌のリスクも低下させたが、その効果はもはや統計的に有意ではなかった（ハザード比0.75、p=0.10707）。

試験集団全体では、全生存期間は両群間で統計的に差はなく、死亡者数はエキセメスタン群467人（19.9%）とタモキシフェン群510人（21.5%）だった（ハザード比 0.91 、p = 0.15737 、多重検定で調整せず）。 エストロゲン受容体陽性または不明のサブセットでは、タモキシフェン群に対するエキセメスタン群の未調整全生存ハザード比は0.89（ログランク検定：p＝0.07881）であった。

全試験集団において、事前に指定した予後因子（すなわち…）で調整した場合、タモキシフェンに対してエキセメスタンで統計的に有意な14％の死亡リスクの減少（OSハザード比 0.86; Wald chi square test: p = 0.0257）が確認されました。

エキセメスタン投与群では、タモキシフェンのみ投与群に比べ、他の二次（非乳房）原発がんの発生率が低いことが観察されました（9.9%対12.4%）。94）、エキセメスタン投与期間中央値30ヶ月（0 – 40.41）であり、骨折の発生率はエキセメスタン群169人（7.3％）に対し、122人（5.4％）と報告された。8459>

＜339>

0.1%。77 (95% CI: 0.67-0.88)

0.85（95% CI:1.92-1.9802）

＜339＞＜8517＞0.84（95%CI: 0.75-0.00）

Efficacy Results From IES in Postmenopausal Women With Early Breast Cancer (ITT)

▪ No.1. event

▪ Hazard Ratio

▪ Exemestane

▪ Tamoxifen

▪ Hazard Ratio

▪ p- (注)値

30ヶ月の治療期間と34.5ヶ月の中央値。無病生存期間

0.69（95%CI:0.58-0.8517)であった。82）

乳がん無病生存期間b

0.65（95% CI: 0.54-0.79）

< 0.628->0.00001

対側乳癌

0.32 (95% CI: 0.15-0.0)72）

遠隔無再発生存期間c

0.70 (95% CI: 0.56-0.86)

全生存期間d

0.75年。86 (95% CI: 0.67-1.10)

30ヵ月治療および52ヵ月フォローアップ中央値

無病生存率a

Breast cancer-free survivalb

0.76 (95% CI: 0.65-0.89)

対側乳がん

0.57 (95% CI: 0.57-0.89)33-0.99）＜8459＞＜1586＞＜2752＞＜1586＞＜175＞＜7146＞＜6881＞＜8517＞遠隔無再発生存率c＜8459＞＜1586＞＜5280＞＜1586＞＜7453＞＜1586＞＜339＞＜8517＞ 0.83（95% CI:0.70-0.99）＜8459＞＜1586＞＜7280＞＜1586＞ ＜7453＞＜1586＞＜339＞＜8517＞ 0.83（95% CI:0.70-0.99）＜8459＞ ＜5280＞＜1586＞＜158698）

全生存期間d

0.85（95% CI:0.71-1.98）

30ヵ月治療および87ヵ月フォローアップ中央値

無病生存率a

Breast cancer-free survivalb

0.82（95% CI: 0.,060）。72-0.94）＜8459＞＜1586＞＜2752＞＜1586＞＜175＞＜7146＞＜6881＞＜8517＞対側乳癌＜8459＞＜1586＞＜5280＞＜1586＞＜7453＞＜1586＞＜339＞＜8517＞0.82（95%CI:1.0）＜8459＞＜1586＞＜5280＞＜1586＞＜7453＞＜1586＞＜339＞＜8517＞対側乳癌74 (95% CI: 0.50-1.10)

遠隔無再発生存率c

0.0.85（95％CI：0.74-0.98）＜8459＞＜1586＞＜2752＞＜1586＞＜175＞＜7146＞＜6881＞＜8517＞全生存期間d＜8459＞＜1586＞＜5280＞＜1586＞＜7453＞＜1586＞＜339＞＜8517＞0.89（95％CI：0.77-1.851）。02）

30ヵ月治療および119ヵ月フォローアップ中央値

Disease-free survivala

0.89(95% CI: 0. 98)86 (95% CI: 0.77-0.95)

Breast cancer-free survivalb

0.83 (95% CI: 0.77-0.95)

Breast cancer-free survivalb74-0.93）＜8459＞＜1586＞＜2752＞＜1586＞＜175＞＜7146＞＜6881＞＜8517＞対側乳癌＜8459＞＜1586＞＜5280＞＜1586＞＜7453＞＜1586＞＜339＞＜8517＞ 0.75（95% CI:0.53-1.93）＜8459＞＜1586＞＜5280＞＜1586 ＞＜7453＞＜1586 ＞＜339＞＜8517＞対側乳癌＜7453＞＜1586＞ 0.75（95% CI:0.06）

遠隔無再発生存期間c

0.86 (95% CI: 0.75-0.98)

Overall survival d

0.91 (95% CI: 0.81-1.04)

CI = confidence interval; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = intention-to-treat.

a.を参照。 無病生存期間とは、局所再発または遠隔再発、対側乳がん、または何らかの原因による死亡の初発と定義されます

b. 無乳癌生存率は、局所再発または遠隔再発、対側乳癌、または乳癌による死亡の最初の発生と定義される

c. 遠隔無再発生存率は、遠隔再発の初発または乳癌死亡と定義される。

d. 全生存期間は、あらゆる原因による死亡の発生と定義される。

進行性乳がんの治療

無作為化比較臨床試験において、Exemestaneの1日用量25mgは生存期間、TTP（Time to Progression）を統計的に有意に延長させることが証明されました。 タモキシフェンによる治療後または治療中に進行した閉経後進行乳癌患者において、タモキシフェンによる補助療法または進行乳癌に対する一次治療として、酢酸メゲストロールによる標準ホルモン療法と比較して、治療失敗までの期間（TTF: Time to Treatment Failure)を延長しました。