PSEが運動中のHRを小さく上昇させることが定量的に示された． 調査した他のパラメータに関しては、タイムトライアルパフォーマンスの些細な改善、RPEの些細な減少、運動中のGLUとLACレベルの些細な減少が見られた。 これらの不明確な結果は、メタアナリシスは、より多くの研究が実施され、より確実な結論に至るまで待った方が良いことを示唆していると言える。 しかし、興味深いサブグループ解析は、これに反している。 アンチ・ドーピング機関が最も関心を寄せるアスリート（若くてよくトレーニングされたアスリート）においてのみ、効果サイズが大きくなる傾向があった。 また、PSEは、25分以内の短い運動の90分前までに投与するのが最も効果的であることが示唆された。 特に懸念されるのは、我々のサブグループ分析が、より大量（>170mg）の投与がパフォーマンス向上に最も効果的であろうという定性的レビューを裏付けていることである。 しかし、これはHRを増加させる効果が大きいことを伴っていた。 より効果的な高用量のPSE（180mg）を用いて神経筋のパフォーマンス効果を調べた最近の研究では、運動後24時間で頻脈や動悸などの副作用があることが指摘されている。 このことは、最も効果的な用量のPSEを試験するための倫理的承認を得ることがますます困難になることを示唆しており、すでに実施された研究の最も完全な分析を実施することが重要である

過去のシステマティックレビューとの比較

我々のシステマティックレビューに対する最初の調査は、Trinhらによる最近のシステマティックレビューとほぼ同時期に実施され、その後の調査によって関心のある追加の研究は見つからなかった。 しかし，詳細な分析に適していると判断された研究は異なっていた。 我々の検索では、Trinhらによって選ばれた多くの研究を確認し、同意する一方で、いくつかの追加出版物を含めた。 Trinhらが正当化できないと考えたメタ分析が、我々の充実したサンプルによって可能になったため、追加で選んだ論文の根拠を正当化することが重要であると考える。 私たちの研究はメタ分析を可能にするために設計されたため、タイムトライアルの要素を持つスポーツパフォーマンス、および/または潜在的な基礎的メカニズムに情報を提供できる定量的な測定（LAC、GLU、HR、RPEなど）を含むものに制限されました。 このため、有酸素運動の要素を含むスポーツ競技に焦点を当てた研究のみが含まれるよう、検索に偏りが生じました。 このアプローチでは、Trinhらによる1つの論文、中等量（120mg）のPSEが筋活動強度や無酸素性パワーに変化を与えないことを示したChuらによる研究が除外された。 また、両方の系統的検索の後に発表された最近の研究も除外されました。 2015年、Pallarésらは、4つの増分負荷（25％、50％、75％、90％の1反復最大）に対してベンチプレスとフルスクワットの運動パフォーマンスを測定しました。 PSEが下半身の筋収縮速度を増加させたと思われる最高用量（180mg）を除いて、効果は見られませんでした。

Trinhらは10件の研究のみで分析を行い、メタ分析を可能にするにはデータが不十分で変動が大きすぎると結論付けています。 我々は、少なくとも部分的には、この結論は、欠陥のある検索戦略と、その検索から選択する論文の過度に制限されたビューの組み合わせに基づいていると感じています。 Trinhらによって削除された7つの追加論文を見つけたが、これらはすべて、パフォーマンスの側面に対するPSEの効果を評価するために、無作為化プラセボデザインを使用していた。 このことから、これらの研究は原則的にTrinhらが用いた基準に適合する可能性がある。 これらの論文は表1で強調されており、最終的なメタ分析における重要性のため、個別に含めることを正当化することが重要です（表4の議論を参照）。 系統的レビュー

Trinhらが最終的な定性的統合に10件の論文しか含めていないことを考えると、関連する7件の研究を除外したことは、利用できる文献のかなりの部分を占めていることになります。 重要なのは、除外された7つの研究すべてが、パフォーマンスに対するPSEの効果を示さなかったことである。 これは、3つの研究が低用量（臨床的に承認された用量）であり、4つの研究が治療量を超える用量であったため、用量効果とは関係ない可能性がある。 このように多くのデータを除外したことが、このレビューの最終結論、特に「定性的分析では、PSEの用量が180mg以上または2.5mg/kgでプラセボよりもPSEに有利な全体的な肯定的結果を示した」というコメントに影響を与えた可能性もある。 Trinhらによる10件の研究のうち、高用量の3件の研究すべてがエルゴジェニック効果を示し、低用量の7件の研究すべてがPSEは効果がないことを示しており、彼らの結論は妥当なものであった。 しかし、7件の高用量研究のうち3件だけがPSEのポジティブな効果を示しているため、省略された7件の研究を追加すると、この議論は著しく弱くなる。 したがって、PSEによって運動中のHRが上昇することは明らかであるが、高用量であっても、この薬物のポジティブなエルゴジェニック効果については、Trinhらと比べると、より不明確なのである。 8032>

Relevance for supposed to mechanism of any performance benefit

The analysis suggests that PSE only at high dose has the potential to enhance sports performance.我々の分析は、高用量においてのみ、PSEがスポーツパフォーマンスを向上させる可能性があることを示唆している。 また、作用する可能性のあるメカニズムについても、いくつかの光を当てています。 以前のメタ分析では、安静時、PSEは収縮期血圧（1mmHg）とHR（3拍/分）に統計的に有意な小さな増加を引き起こしたが、拡張期血圧は変化しなかったことが示されている。 運動中のPSE摂取に伴うHRの変化を報告した研究は11件あった。 我々のデータでは、この平均的なHR上昇は運動中も維持され、最大の上昇は13拍/分であった。 サブグループ分析によると、最大の効果量は高用量で、最大酸素摂取量（VO2max）の高いアスリートで見られたことが分かりました。 3つの個別研究でパフォーマンス効果が示された。 Gillらは、HRが166から175拍/分まで有意に増加することを示し、Hodgesらは、185から190拍/分まで有意でない増加を示すことを示しました。 同様に、Pritchard-Peschekらも176から180拍/分への有意でない増加を報告しています。 8032>

運動中のRPE、GLU、LACレベルとの関連では、データの不足がより困難で、5～7件の研究だけが十分な情報を報告しています。 我々は、これらのパラメータのすべてにおいて、小さな、些細な減少を観察した。 しかし、メタアナリシスでは、クロスオーバー試験で個人をペアリングする統計的な力が失われるため、個々の研究を調べる価値がある。 また、1つの研究では、値を報告していませんが、有意差はなかったと述べています。 グルコースレベルは、メタ解析に含まれる5つの研究のうち4つで有意な差はなかった。 しかし、ある研究では、PSEの投与により運動後のGLU値が上昇したと報告されている。 これは、パフォーマンス効果（サイクリングTTの時間短縮）を示した数少ない研究の一つである。 興味深いことに、この場合、サイクリングタイムトライアルでのパフォーマンスの向上と相関していたのは、運動前のGLUレベルであった。 メタ分析に含まれる7つの研究のうち5つでは、乳酸値は有意な変化を示さなかった。 しかし、2つの研究では有意に減少していた。

我々の分析に含まれる16の研究のうち3つだけがパフォーマンスの利益を示したことを考えると、これらの研究でどの二次パラメータが変化したかを詳細に調べ、これがメカニズムを知ることができるかどうかを確認する価値がある。 Gillらは、22人の健康な男性ボランティアにおいて、等尺性膝伸展における最大トルクの増加、および最大サイクルパフォーマンスにおけるピークパワーの改善を測定しました。 肺機能に関しては、PSEの摂取後、強制換気量（FVC）と強制1秒換気量（FEV）において、わずかではあるが有意な増加が見られた。 これらは、交感神経系を刺激し、気管支拡張剤として作用するPSEのよく知られた役割と一致する。 また、サルブタモールのような肺機能を高めるのにはるかに効果的な薬物の一貫したエルゴジェニック効果がないことから、FVCとFEVのわずかな増加が持久系競技のスポーツパフォーマンスを向上させる可能性は低い

Hodges et al. しかし、他の測定パラメータ（HR、LAC、GLU、動脈血酸素分圧、動脈血炭酸ガス分圧、動脈血酸素飽和度）は有意に変化しなかった。

Pritchard-Peschek らは、訓練を受けた6人の男性サイクリストとトライアスリートでPSE後のサイクリングTTパフォーマンスに著しい向上を報告した。 前述のように、この研究では、PSE治療後に運動後のGLUレベルが上昇したことが報告されています。 LAC、血液pH、基質酸化、RPE、HRについては、有意なPSE効果は認められなかった。 これは、細胞質プールからのノルエピネフリンの放出を通じて、心臓β受容体および末梢α1受容体に対して間接的なアゴニスト活性を有する薬物として予想される結果であった． しかし、このβ受容体活性の増加によるエルゴジェニック効果の妥当性は、このグループによるその後の2つの類似の研究によって損なわれており、これらの研究はより大きなサンプルサイズ（n = 10）を使用し、血漿ノルエピネフリンの増加にもかかわらずパフォーマンスの利益を示さなかった …

WADAによって禁止されていない除水薬として使用できるフェニレフリンなどの薬は、末梢α受容体に直接働き、血脳関門を横断したり中枢刺激物として作用する能力は限られている … PSEは脂溶性が高いため、中枢神経系への到達性が高い。 その結果、原理的には、末梢性または中枢性の刺激剤として作用することができる。 しかし、我々のシステマティックレビューとメタ分析における生化学的、生理学的、心理学的データは、人間工学的メカニズムの可能性を裏付ける一貫した説明を与えることができない。 心拍数は増加したが、ほとんどの研究では、それに伴うパフォーマンス上の利点はなかった。実際、パフォーマンス上の利点を示したいくつかの研究では、有意な心拍数の変化は見られない。 いくつかの研究では、基質または酸素利用の改善を示唆するような血漿代謝物の変化（GLU/LAC）を示しています。 しかし、他の研究では、パフォーマンスへの効果がある場合でも、代謝物の変化がないことが示されています。 アンフェタミンなどのWADAが禁止している刺激物とは異なり、努力知覚（RPE）は、パフォーマンスの利点とは関係なく、低用量でも高用量でもPSEによって全く変化しません。

WADAがプソイドエフェドリンをドーピング禁止物質としてリストアップする理由

WADA禁止リストは、以下の三つの基準のうち二つの基準を満たす任意の物質を含むことができます。 (i)スポーツのパフォーマンスを向上させる、または高める可能性がある (ii)アスリートにとって実際のまたは潜在的な健康リスクを表す (iii)スポーツの精神に違反する。 PSEは、2004年まではこれらの基準を満たし禁止されていたが、2004年から2010年（禁止リストからの削除）までは基準を満たさず、2010年以降（禁止リストへの復帰）再び基準を満たしたらしい。 現在、PSEは競技会のみ禁止されています。 選手の尿中PSE濃度が150μg/mlを超えた場合、ドーピング違反となる。 シングルポイント測定の生物学的変動性を考慮しても、このレベルは十分に高く、競技者が競技の24時間以上前にPSEの治療用投与を中止した場合、尿検査で陽性を出すことはできないはずである。 しかし、通常の治療用量でPSEを服用してから24時間以内にこのレベルを超えることは、保証されてはいないが可能であり、治療量を超えた服用では、このレベルを超えないことは不可能である

WADA は、2004年から2009年まで禁止されていなかったPSEをドーピングサンプルに使用して監視していた。 過去5年間のモニタリング・プログラムの結果、プソイドエフェドリンを含むサンプルの持続的な増加が確認されました。 このプログラムは、多くのスポーツや地域において、この物質が高濃度で乱用されていることを明らかにしました。 さらに、利用可能な文献には、ある量を超えるとプソイドエフェドリンがパフォーマンスを向上させるという科学的な証拠が示されています」

競技中の鼻の充血を治すのに最適な薬が、制裁の脅威なしにアスリートが自由に使えるようになったことを考えれば、禁止が解かれたときにPSE使用量がある程度増加すると予想されます。 おそらく、この増加の地理的・スポーツ的な性質が、この穏当な解釈を否定しているのでしょう。 WADAが特に指摘したわけではありませんが、一部のアンチ・ドーピング研究者が述べているもう一つの懸念は、PSEのマイナー代謝物の一つであるノルプソイドエフェドリン（カチン）がこの時期に禁止リストに入っていたことです。 したがって、選手は、カチンのドーピング結果が不合格だったのは、現在許可されているPSEを服用した結果であると主張することができました。 PSEの使用は、したがって、カチンの乱用を覆い隠すことになります。

しかし、私たちの系統的レビューでは、「利用可能な文献は、ある量を超えたプソイドエフェドリンのパフォーマンス向上効果に関する科学的証拠を示す」というWADAの記述に疑問を呈しています。 この方針の変更を知らせるには、2004年から2009年の間に研究論文が発表される必要があります。 この期間中に、パフォーマンスへの影響がないとする3つの研究が見つかり、反対の意見は1つだけだった。 この研究は2006年に発表され、2004年から2009年の間にWADAがその決定を正当化するために引用した、パフォーマンス効果を示す唯一の論文である。 この研究は、英国の大学1500m走者6人（最速で4分15秒以上）のみを対象に、パフォーマンス上の効果を示したものです。 国際陸上競技連盟（IAAF）の2016年オリンピックのこの種目の予選基準は3分36秒であり、この対象グループはエリートとは程遠いものでした。 PSEが競技外で禁止されていないことを考えると、エリートアスリートにおけるWADA承認の研究は、現在の方針を支持するのに有益でしょう。

エリートアスリートにおける測定の難しさを考えると、WADAがエリートアスリートによる薬剤の組織的乱用を、その対象グループにおけるその有効性に対する部分的証拠とみなす可能性も考えられます。 また、必要以上の薬の使用（あるいは臨床的な必要性のない薬の使用）は「スポーツの精神」に反すると考えられています。 同様の根拠は、より悪名高い2016年の心筋梗塞治療薬メルドニウムの使用禁止にも用いられたと思われ、東欧のアスリートの間で非常に広く使用されていることが知られると、そのパフォーマンス向上効果に関する根拠が乏しいにもかかわらず、禁止された。 PSEの場合、いくつかの国では、より高い用量にアクセスするために、アスリートは違法な娯楽薬の生産と戦うために設計された政府の規制を回避する必要があるという懸念が追加されました。