Duration of Heart Failure and Effect of Defibrillator Implantation in Patients With Nonischemic Systolic Heart Failure

はじめに

診断と治療の進歩にもかかわらず、心不全（HF）の患者には死亡率が高い1。 死亡の大部分は，進行性のポンプ不全または悪性不整脈によるものである。2 HFの期間は，全死亡，心血管死亡，入院の危険因子である3,4 死亡様式が経時的に変化するかどうかは，十分に説明されていない。 一方では、HFの期間が長い患者は、時間とともに心筋の線維化が進行し、不整脈の基質が生成される可能性があり、他方では、悪性不整脈を伴わないHFと長く付き合ってきた患者は、突然死のリスクが比較的低い可能性がある5）。 1639>

心臓突然死（SCD）のリスクはHFの期間によって変化する可能性があるため，植込み型除細動器（ICD）植込みの影響もHFを長年患っている患者と最適な薬物療法に移行したばかりの患者で異なる可能性がある。 本研究では、非虚血性収縮性心不全患者において、HFの期間が全死亡およびSCDのリスクとどのように関連しているか、また、ICD植え込みの効果がHFの期間と関連しているかどうかを取り上げている。

方法

試験デザインと患者

DANISH試験（Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality）は、非虚血性収縮性HF患者に対するICD植込みの役割を調査する多施設ランダム化試験であった。 左室駆出率35％以下、N-terminal pro-brain nauretic peptide（NT proBNP）値上昇（＜3378＞200 pg/mL）を組み入れ条件とした。 虚血性心不全の除外は，冠動脈造影（96％），CT（コンピュータ断層撮影），核医学的心筋灌流画像によって行われた。 患者はICDまたはコントロールに無作為に割り付けられた。 デザインおよび主な結果は以前に発表されている。6,7

フォローアップとエンドポイント

HFの期間は患者インタビューに基づき、無作為化時に試験参加患者を含む医師が検討し、月で表現された。 DANISHに組み入れられるためには，最低限必要なHFの期間はなかったが，患者は最適な内科的治療で増量される必要があった。

主要エンドポイントはあらゆる原因による死亡，副エンドポイントはSCDであった。 すべてのエンドポイントは、臨床エンドポイント委員会によって以前に報告された基準に従って判定された7。SCDは、それまで安定していた患者に突然起こった死、発症または症状の悪化から1時間以内に起こった死、または患者が死亡する<72時間前に生きているのが最後に確認され、生命を脅かす疾患や症状の兆候がなく、状況が突然死を示唆した場合（例えば患者がベッド上で発見されたとき）の無立会死と定義された。 すべての非心臓死とSCDに起因しないすべての心臓死をまとめて非急死と分類した。

すべてのアウトカムに関するフォローアップデータは、フォローアップ終了の2016年6月30日まで利用でき、イベントのない患者はここで右打ち切りとした。

統計

患者をベースライン時のHF期間4分位に分けた（Q1、≦8か月；Q2、9≦18か月；Q3、19≦65か月；Q4、≧66か月）。 各群のベースライン特性は，カテゴリ変数については傾向の検定で，連続変数についてはスピアマン検定で比較した。 転帰はtime-to-event法を用いて解析した。 すべての解析はintention-to-treat集団で行われた。 特に断りのない限り、すべての解析でQ1データが参照とされる。 累積発生率曲線は、競合リスクを考慮したKaplan-Meier解析により、全死亡、SCDおよび非突然死について算出された。 ICD植え込みによる治療効果がない場合のSCDおよび突然死のリスクを説明するために、これらの累積罹患率曲線は対照群の集団について示された。 HF期間群間の死亡形態の分布の差は、度数表とχ2検定で評価した。 年率換算した発生率はポアソン回帰により推定し、100患者年当たりの事象として表した。 Cox回帰モデルでは、連続変数としてのHF期間と、HF期間の四分位値に従ってグループ化したカテゴリー変数としてのHF期間と、既知の危険因子をコントロールした場合としない場合の両方で、治療方針との相互作用を検証した。 HFの期間をlog2変換した変数にCox回帰モデルを使用した。 すべての多変数モデルは、年齢、性別、ICD、心臓再同期療法（CRT）、NYHAクラス、左室駆出率、肥満度、推定糸球体濾過量、永久心房細動、高血圧、糖尿病、HFの原因、NT-proBNP、QRS時間について調整された。 非線形変数（HFの期間とNT-proBNP）はlog2変換された。 Cox回帰分析には全追跡期間を使用した。 比例ハザードの仮定は、すべてのモデルについてシェーンフェルト残差で検証され、違反は認められなかった。 赤池基準を用いて、HFの期間と死亡の関係を記述するための最も簡略化されたモデルを探した。 患者を3等分、4等分、5分目に分けても、HFの期間を区分しての解析結果には有意な影響はなかった。 P<0.05の両側値を統計的に有意とみなした。 すべての解析はSAS software version 9.4（SAS Institute）およびR software version 3.3.1（R Project for Statistical Computing）を用いて行った。

データは、人体実験に関する制約から、結果の再現や手順の複製を目的として他の研究者に公開されることはない。

倫理

この研究はヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。 患者さんはインフォームドコンセントを得た後に登録されました。 本研究は首都圏地域科学倫理委員会（H-D-2007-0101）およびデンマークデータ保護庁の承認を得た。

結果

DANISHでは，1116名がICD（556名）またはコントロール（560名）に無作為に割り付けられた。 HFの期間に関する情報は全例で入手可能であった。 HFの期間中央値は18か月（1～360か月の範囲）であった。 HF期間の四分位値によるベースラインの特徴を表1に示す。 HFの期間が最も長い患者は、高齢で、男性が多く、New York Heart Associationのクラスが高かった。 HFの原因と併存疾患（高血圧、心房細動、糖尿病、肥満、腎機能障害）の有病率は異なっていた。 QRS時間中央値は、CRT植え込み率と同様に、HFの期間が最も長い患者で最も高かった。 合計で721人の患者が過去にHFのために入院したことがあり，Q1からQ4ではそれぞれ188人（65％），172人（63％），164人（60％），197人（71％），P for trend 0.08.

追跡期間中央値が67.6ヶ月で、患者251人が死亡した。 HF期間の四分位による全死亡およびSCDの累積発生率曲線を図1Aおよび1Bに示す。 全死亡（P<0.0001）およびSCD（P=0.0008）の発生率は、HF期間が長くなるほど増加した。 赤池情報量規準で評価した最も妥当性の高いモデルは、対数変換したHF期間とハザード比の間の線形関係であった（データ付録の表I）。 HF期間が2倍になると、HRは1.33（95％CI、1.23-1.43、P<0.0001）、図2のように全死因死亡リスクが増加した。 さらに、図2は、追跡期間中のHFの持続時間の関数として、無作為化時のHFの持続時間の関数として、死亡の相対リスクを示したものである。 多変量解析では、HF期間が2倍になっても、全死亡HRは1.27（95％CI、1.17-1.38、P<0.001）という独立した予測因子であることがわかった。 SCDのリスクもHFの期間が長いほど増加した。 HF期間が2倍になると、SCDのリスクはHR1.36（95％CI、1.18-1.56、P<0.0001）で増加し、これは表2に示した調整モデルHR1.29（95％CI、1.11-1.50、P=0.0007）においても有意なままであった。 モデル適合の詳細はデータ付録の表IIに示す。

短い追跡期間でも，心不全期間の死亡への影響を分析した。 1年後，HF期間が2倍になると全死亡のリスクはHR1.29（95％CI，1.20-1.39；P<0.0001）となり，多変量解析でも引き続き全死亡の独立予測因子としてHR, 1.22（95% CI, 1.13-1.32；P<0.001 ）となった。 SCDのリスクも1年後のHFの期間が長いほど上昇した。 HF期間が2倍になると，SCDのリスクはHR 1.32（95% CI, 1.15-1.52; P<0.0001）増加し，これは調整モデルでも有意なままであった HR, 1.26（95% CI, 1.08-1.46; P0.003）；データはデータ補足の表IVおよびVに示されている。

HFの期間は，集団の若い部分（70歳未満の患者）のみで影響を分析しても，全死亡とSCDの両方の有意な予測因子であることに変わりはない。 HFの倍加は，多変量解析において全死亡HR 1.25（95％CI，1.13-1.38，P＜5890＞0.001）およびSCD HR 1.36（95％CI，1.14-1.62，P＝0.0007）とも独立した予測因子であった。 詳細はデータ補足の表VおよびVIに記載した。

死亡形態の分布（SCD対非突然死）は，全集団（P=0.91），コントロールに無作為化した患者（P=0.35），ICDに無作為化した患者においてHF期間の延長とともに変化することはなかった。 全集団では，死亡の 28%を SCD が占め，Q1 から Q4 ではそれぞれ 26%，29%，26%，30% であった（図 3）． 図4A〜図4Dに、コントロール群の患者におけるHF期間4分位ごとのSCDおよび非突然死の累積発生率曲線を示す。 コントロールに無作為化された患者において、SCDの発生率は、Q1では100患者年あたり1.12イベント（95％CI、0.56-2.23）、Q2では1.24（95％CI、0.65-2.39）、Q3では1.39（95％CI、0.73-2.68）、Q4では3.66（95％CI、2.36-5.68）であった。 突然死については、Q1では100患者年あたり3.23イベント（95％CI、2.61-4.00）、Q2では1.40（95％CI、0.75-2.60）、Q3では2.48（95％CI、1.56-3.94）、Q4では5.31（95％CI、3.69-7.64）であった。 全患者とICDに無作為化された患者のSCDと非突然死の対応する累積率は、データ補足の図IA～IDおよびIIA～IIDに示されている。 図5Aから図5Dは、SCDおよび非急死と無作為化アームに関する累積発生率曲線を四分位で示した。

HF期間と全死因に対するICD効果には連続変数として扱っても（P=0.59）カテゴリー変数（Q1-Q4）として扱っても（P=0.66）相互関係はなかった。 ICDは、HF期間の四分位のいずれにおいても、Q1：HR、0.98（95％CI、0.51-1.91、P=0.96）、Q2：HR、0.58（95％CI、0.31-1.10、P=0.10）、Q3：HR、1.08（0.69-1.68、P=0.74）、Q4：HR、0.71（95％CI、0.47-1.05、P=0.09）において全死亡の危険度を統計的に著しく減少させていないことが示された。 また、HFの期間を連続変数として扱うか（P=0.87）、カテゴリー変数として扱うか（Q1～Q4；P=0.62）にかかわらず、SCDに対するICDの効果との間に相互作用は見られなかった＜1649＞＜1634＞データ補足の表Iに示したように、HFの期間をログ変換しなければ、すべての統計的有意結果は継続した。 また，データサプリメントの図IIIAおよび図IIIBに示すように，患者をHF期間の三分位で分けた場合にも，結果は一致していた。 ICDの全死亡に対する効果はHFの期間によって変わらなかった。 HFの期間が長くてもSCDによる死亡の割合は変わらないので、HFで長く生存していても、不整脈死の相対リスクも絶対リスクも減少しないと思われる。 HF期間が長くてもSCDの相対リスクは変わらず、ICD植え込みの効果はSCDを減らすことで全死亡を減らすだけなので、ICD植え込みの効果はHF期間によって変化しない。

HF期間が長い患者は短い患者とかなり異なり、ベースラインのパラメータの大部分で悪い結果を示し、これまでの知見と一致する3）。 年齢は全死亡の最も強い予測因子の一つであるが、高年齢はHF期間の延長と関連しているにもかかわらず、HF期間は年齢および他のいくつかの既知の危険因子で調整しても、あるいは若年患者のみで分析しても、依然として死亡の有意な予測因子であった。 死亡形態の分布は年齢やICDの有益性によって変化する8,9。しかし、群間の年齢差にもかかわらず、HF四分位群におけるSCDリスクの差にはならなかった。

慢性HF患者の臨床試験において、HF期間が報告されることは少なく、患者はHF期間にかかわらず組み入れられることが多い。 しかし，特定の治療の有効性はHFの期間によって異なる可能性がある。 例えば、HFの期間が長いと、機械的循環補助やCRT治療後の予後が悪くなります。4,10 私たちの研究では、CRTを受けている患者の割合は四分位で異なり、HFの期間が長いほど高くなりました。 CRTはHF患者の全死亡だけでなくSCDも減らすことが示されている11,12。患者はCRTに無作為化されていないため，SCDの比率に影響があったかどうかは不明である。

我々の研究では，ICD植込みの効果はHF期間が長くても変化せず，コホート全体およびHF期間が異なるすべてのサブセットでICD効果は中立だった10。 非虚血性収縮性HFの若年患者のように，ICD植え込みの効果が実証されたサブグループでは，HFの期間にかかわらず，ICDの植え込みは重要である。

併存疾患の負荷が高い患者では，ICD植え込みの効果が低く，一度もICDを使用したことがない割合が高い13，14）。 十分に検証された主要なモデルのうち、HFの期間を含むものは2つしかない（CHARMとMAGGIC）15,16。我々のデータは、HFの期間が全死亡の重要な予測因子であり、生物学的年齢以外の追加情報を与えることを示唆している。 しかし、死亡形態の割合が変わらなかったため、HF期間は死亡形態や予想される死亡形態に関連する治療法の層別化に使用できない。

制限事項

これはポストホック解析であり、ICDまたはコントロールへの無作為化はHF期間によって層別化されていない。 また，本試験に参加するためには，患者が生存しており，循環器専門医の診察を受けている必要があるため，選択バイアスの要素もある。 生物学的に正しいと考えられるので、Cox回帰を行う前に、HFの期間を対数変換することにした。 HF期間の予後への影響やICD植え込みの効果との関係については、対数変換していないHF期間を用いても、HF期間の分類を変えても、有意な差はなかった。 DANISH試験の対象患者は、安定した至適薬物によるHF治療を受けていることが条件であったため、我々のデータは、de novoまたはごく最近に非虚血性収縮性HFと診断された患者には対応していない。 HFの持続期間は無作為化時に記録されたが、HFの持続期間を決定する正式な方法はプロトコールに記載されていない。 全死亡率，SCD発症率ともに予想より低く，死亡リスクの高いHF集団への適用は制限される可能性がある。 死亡機序の分布は期間の延長に伴って変化せず，SCDの割合は経時的に同程度であった。 HFの期間が長くてもICD植え込みの効果に差はなかった＜1649＞＜3046＞＜6701＞資金源＜3676＞＜1634＞この研究は，デンマーク心臓財団（Hjerteforeningen）およびルンドベック財団（Lundbeckfonden）から資金提供を受けている。 DANISH試験（Defibrillators in Patients with Nonischemic Systolic Heart Failure on Mortality）はMedtronic社とSt. Jude Medical社から助成を受けた。

脚注