Drug combo shows promise for treating sleep apnea

数十年にわたる実験室での実験と数十回の臨床試験において、科学者は閉塞性睡眠時無呼吸症候群（睡眠中に人の上気道が繰り返し崩壊して、毎晩何十回も何百回も一時的に呼吸を停止させている危険でますます蔓延する状態）に効く薬剤を探していましたが無駄だったようです。 ボストンの研究者が率いるチームは、上気道を拡張する筋肉を活性化するために、睡眠中に協調して働くと思われる、他の用途で承認され、確かな安全記録を持つ2つの薬剤を特定したのです。 20名の患者を対象とした研究では、アトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせを就寝時に2錠服用することで、患者の気道閉塞（無呼吸-低呼吸指数、AHI）の頻度が、プラセボでは1時間に28.5回だった中央値が、錠剤では7.5回に減少したことが判明した。 ボストンのブリガム＆ウィメンズ病院のアンドリュー・ウェルマンとルイジ・タラント・モンテムーロは、パリで開催された欧州呼吸器学会の国際会議で、AHIが最も高かった15人の患者において、中央値が74％減少し、すべての患者が少なくとも50％の減少を経験したと発表しました。 また、患者の血中酸素濃度も顕著に改善されたことがわかりました。

「すべての人のAHIを一貫して改善するような薬剤の組み合わせや、あらゆる種類の薬剤はこれまでありませんでした。 と、睡眠を研究する医師・研究者であるペンシルバニア大学（UPenn）のSigrid Veasey氏は言います。 また、英国ケンブリッジにあるロイヤル・パプワース病院の睡眠医であるマルティナ・メイソンは、過去30件の圧倒的な薬物試験のレビューを2013年に共著しており、「素晴らしい最初の一歩だ」と述べています。 薬物の組み合わせは患者のAHIを減少させたが、潜在意識覚醒（患者に疲労を残す微妙な目覚め）の数は高いままであった。 しかし、この組み合わせがより大規模な試験で安全かつ効果的であると証明されれば、多くの睡眠時無呼吸症候群患者が、現在の標準的な治療法である面倒な「持続気道陽圧」（CPAP）装置から解放される可能性があります。

睡眠時無呼吸症候群の治療法の探求は、その有病率が増加し、CPAPへの不遵守が広く記録され、研究者がこの病気の長期的な危険性を記録するにつれ、急務となっています。 日中の眠気に耐えることに加え、睡眠時無呼吸症候群の患者（米国では30歳から70歳の男性の約13％、女性の約6％）は、うつ病、認知障害、高血圧、心臓発作、脳卒中、早死のリスクが高くなる。

2001年から睡眠時無呼吸症候群を研究している医師であるウェルマンは、10年以上前からこの症状に対するさまざまな薬の臨床試験を開始した。 “本当に諦めていた “と彼は振り返る。 そして2015年、彼の研究室に熱心なポスドク、タラント＝モンテムーロがやってきた。 ウェルマンはしぶしぶ、他の研究室の動物実験から示唆された薬剤の組み合わせの新しい試験を開始させた。 「その結果、「突然データが出始めるまでは、あまり嬉しくなかった」とウェルマンは言う。

アトモキセチンは、注意欠陥多動性障害の治療薬として2002年に米国食品医薬品局から承認され、興奮性神経伝達物質であるノルエピネフリンによって脳内のメッセージを増加させるが、そのレベルは通常睡眠中に著しく減少する。 就寝時に興奮剤を投与するのは直感に反しているように思える。 しかし、カナダのトロント大学の睡眠生理学者リチャード・ホーナーが率いる動物実験では、上気道の筋肉に力を与える舌下神経を制御する脳幹の領域にノルエピネフリンに似た薬物をラットに注射すると、喉を開くのに重要な大舌筋の活動が改善することが明らかにされている。 この薬物は、喉の筋肉が特に弛緩して崩壊しやすく、睡眠時無呼吸症候群を悪化させる急速眼球運動（REM）睡眠時ではなく、非急速眼球運動睡眠時にのみ一貫して有効であった

組み合わせのもう半分のオキシブチニンは、REM睡眠時に舌小筋の反応性を改善する。 ここでも、Hornerのチームによる研究が決定的な手がかりとなった。 レム睡眠時には神経伝達物質のアセチルコリンが舌下神経の特定の受容体に作用し、顎舌骨の活性化を強力に抑制することを発見したのである。 ウェルマンとタラント-モンテムーロは、オキシブチニンが同じ受容体でアセチルコリンの作用を阻害することを知っており、過活動膀胱の治療に何十年も使用されている市販薬として長い実績があった。 「AHIや閉塞感を改善しても、患者が治療前と同じように眠いとしたらどうでしょうか」と、睡眠呼吸障害のメカニズムを研究する神経生理学者のLeszek Kubin氏は問いかけます。

研究者は、患者の覚醒は、夜間に装着される侵襲性の機器や、それに伴う不快感に起因しているかもしれないと提案します。 また、最も高いAHIを持つ13人の患者において、覚醒の数は錠剤の組み合わせで統計的に有意に減少したことに注目しています。

来月には睡眠時無呼吸症候群での使用のための特許が公開されると予想されるこの薬剤ペアが、大規模で熱心な市場を見つけることにすでに賭けている人もいます。 この発見を商業化するために設立されたマサチューセッツ州ケンブリッジの新会社Apnimed, Inc.は最近、マサチューセッツ州ニュートンのMorningside Venture Capitalから2500万ドルを得ました。 CEOのラリー・ミラーによれば、この会社は100人以上の患者を対象とした第二相臨床試験を計画しており、投与量と副作用を調査する予定である。 (ウェルマンとタラント-モンテムーロはこの会社に金銭的利害関係がありますが、試験の計画や実行には関与していません。)

睡眠医たちは、呼吸とは無関係の副作用が、一部の睡眠時無呼吸症候群患者にとってこの薬の組み合わせを非推奨とする可能性があることに留意しています。 高血圧や心臓発作のリスクのある集団では、アトモキセチンの刺激作用に注意する必要がある。 また、オキシブチニンの膀胱の筋肉の活動を抑制する作用は、典型的な睡眠時無呼吸症候群の患者にとって問題となるかもしれない。 カリフォルニア州サンディエゴにあるスクリプス クリニック トーリー パインズの睡眠専門医であるJ. Steven Pocetaは、「夜間の排尿に問題のある老人」と言う。 それでも、彼はこの薬の組み合わせの可能性に期待していると言う。 “それは多くの人々 のために素晴らしいことができる”

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