慢性疾患の治療は、症状が重くなるにつれて薬の量を増やしたり新しい薬を追加していくのが一般的なアプローチです。 COPDも例外ではなく、ガイドラインではFEV1が予測値の50％を下回ると吸入コルチコステロイド（ICS）の導入を推奨している1,2。当然のことながら、ガイドラインは入手可能な最善のエビデンスに基づいており、ISOLDEなどの研究ではフルチカゾン（FLU）500mg/12hはFEV13患者の増悪を著しく抑制できることを示している。この結果について、二つの見解を持っておくべきだろう。 (a) FEV1p=50%の患者でも増悪が抑制された。実際、プラセボ群では0.92回/年であったのがFLU群では0.67回と、27%減少しており、エピソード数が少なく統計力が十分でないため有意ではなかったのに対し、FEV1p

=0%の患者では16%減少した。(b)これらの数値は母集団全体の平均的な結果であり、減少が非常に重要な患者とそうでない患者がいるのかどうかはわからない。この事実は、日常診療で特定の患者ごとに治療方針を決定する際に重要である。 COPDに典型的な好中球性炎症が副腎皮質ホルモンの作用に抵抗することは、よく知られています。 しかし、COPDは何でもありの病気で6、FEV1/FVCの定義が不明確で7、1990年代初頭から、気管支拡張剤試験（BT）陽性のCOPD患者はICSに高い頻度と強い反応を示すことがわかっています8,9。 その後の研究で、この観察は確認され10,11、長時間作用性βアドレナリン製剤（LABA）と併用するICSにも拡大されている12。BTとICSへの反応を結びつけるものは、気管支拡張剤反応に関連する炎症のパターンに見られる。 BT陽性の患者は、非可逆性の患者に比べ気管支の好酸球の炎症が大きく13、好酸球は副腎皮質ホルモンの作用に対して特別に敏感であることが分かっています。 同じように、Leuppiら14は、COPD患者のうち、マンニトールによる誘発試験で気管支の反応亢進が確認された患者のみが、3ヶ月間のICS治療に反応することを実証している。 COPDの好酸球性炎症のもう一つのマーカーである呼気中一酸化窒素（FeNO）は、肺機能、努力量、呼吸器症状において、ICSへの反応と関係があることが示されている15。-16 これらの結果を踏まえると、「高齢者が多く、多剤併用や虚弱な患者もいるCOPD患者に、治療効果があるかどうかの確認も検証もせずに、いつまでも高用量のICSを処方することが可能なのか」という疑問は避けられないでしょう。 喘息の既往、アトピー、BT陽性、気管支の過敏反応、高FeNO、喀痰の好酸球性など、ICSに反応する患者を特定する簡単な方法は増えてきている。 おそらく100％の感度と特異度はないが、これらすべて、あるいはいくつかを臨床判断に組み込むことで、反応する人には治療のかけがえのない助けとなり、反応しない人には敵となりうるこれらの薬剤を、より適切に処方することができるようになるだろう。 その原因の多くは、ISOLDE試験のスクリーニングのデータを用いてCalverleyら20が発表した研究にある。 2ヶ月間に3回のBTを行った結果、BTによる陽性・陰性の分類は信頼できない、というのが最終的な結論であった。 しかし、デザインを見てみると、3つの重要なポイントがあることがわかります。 (a)最初のBTで可逆率が10％以上だった患者は除外されており、つまり最も可逆性の高い患者が除外されているため、この結果をすべてのCOPD症例に外挿することはできない、(b) 3回のBTは異なるプロトコルで行われており、異なる結果が出ても不思議ではない、(c) 大多数の患者がカットポイント（+12％）に近い可逆性を示しており、測定自体の変動によりある日の検査は陽性（例：-12％）となり得る、である。このことは、可逆性が臨床的に変化したことを意味するものではありません。 この研究が示しているのは、連続変数（可逆性）をカテゴリー変数（陽性か陰性か）として使ってはいけないということです。 むしろ重要なのはその大きさである。 実際、最近の研究では、BTに対する反応と、ICS＋LABAで3ヶ月治療した後のFEV1の増加との間に優れた相関があることが示されている21

なぜ、このような状況になったのだろうか。 誤った過度の簡略化によって。 Blue bloater”, “pink puffer”, smoker’s bronchiolitis, asthmatic bronchitis, bronchiectasis in smokers などから、COPD を post-bronchodilator FEV1/FVC22 という unitarian concept にまで至り、一部の若い喘息患者が発症した COPD と非喘息患者の COPD とがいかに異なるかが観察された。 前者は気管支の過敏反応、免疫グロブリンE濃度が高く、BT陽性の頻度が高く、アレルギー性鼻炎や喘鳴を伴うことが多く、後者は気管支の過敏反応、免疫グロブリンE濃度が高く、BT陽性の頻度が高く、アレルギー性鼻炎や喘鳴を伴うことが多くなる。 後に喘息とCOPDのオーバーラップ症候群と定義されたものである7,23。気管支拡張後のFEV1/FVCが喘息成分が顕著な患者では、ICSの早期導入が正当化される場合がある」24。COPDをICS抵抗性の疾患と考えるあまり、最大量を使用するという誤った概念を持ってしまったのである。 副腎皮質ホルモン抵抗性は投与量の問題ではなく、炎症のタイプの問題であり、実際、ICSの投与量を増やすことで臨床結果が良くなることを証明した研究はない。 米国で行われたFLUの250mg/12h投与（米国食品医薬品局（FDA）がCOPD治療に認めている投与量）25の試験結果は、FLUの500mg/12h投与による欧州の試験結果と完全に同等である26。 さらに、最近のシステマティックレビューでは、COPDにおけるICSの適度な臨床効果（著者らの定義）と閉塞の重症度との間に関係がないことが判明した27

したがって、現在の「FEV1オーバーのすべてのCOPD患者に、FEV1にかかわらず高用量でICS」というパラダイムを変更すべき時が来ているのである。 つまり、重症度による適応から、表現型による適応へということです28。-31 専門医のさらなる努力が必要なことは明らかですが、患者さんにとってその価値があることは間違いないでしょう。

最後に、エビデンスに基づく医療を支持する方々のために、COPD患者において、ガイドライン（英国胸部学会のガイドライン、基本的にはGOLDと同じ）に従ってICSによる治療を行うか、誘発痰の好酸球の炎症プロファイルに従って行うか（好酸球濃度の高い患者にはICSのみを投与）で結果を比較した無作為臨床試験の結果を思い起こさせてください。 1年間の追跡調査の結果、好酸球の濃度に応じてICSを投与された患者さんは、ガイドラインに厳密に従った患者さんに比べて、増悪や入院が有意に少なかったのです32。 私たちに残された唯一の選択肢は、ガイドラインを変更することである。 新しいCOPD治療ガイドラインを作成する際に、理性と科学的根拠の光が私たちの指導者を導いてくれることを期待しましょう。