Candida spp.は、通常の皮膚、口腔咽頭、粘膜、上気道のフローラの一部である。 カンジダ属菌は、血行性播種、または結核菌の口腔咽頭や胃の内容物の吸引によって肺に到達することがあります（Muray et al.1977）。 呼吸器分泌物からのカンジダ属菌の分離は、非免疫不全患者や機械的人工呼吸を行っている患者で頻繁に見られる。いくつかの研究では、抗生物質投与中の患者の20〜55％の喀痰にカンジダ属菌が存在すると報告している（Azoulay et al.2006; Delisle etal.2008 ）。 カンジダ属菌は侵襲性真菌感染症の最も一般的な原因であり、その発症率は人口100万人あたり年間72.8人と推定されています（Guinea 2014）。 カンジダ属の5つの主要種（C.albicans, C.parapsilosis, C.glabrata, C.tropicalis and C.krusei ）は、集中治療室（ICU）および非ICU患者の両方における侵襲性真菌感染の90％以上の原因となっています（Maubon et al.2014年）。 カンジダ肺炎は、罹患率および死亡率の高いまれな肺感染症で、一般に播種性カンジダ感染症の一部として認められ、素因となる臨床状況（すなわち、抗生物質の長期使用、血液悪性腫瘍または重度の免疫抑制状態）と関連しています。 カンジダ肺炎の大部分は、カンジダ属菌の血液学的播種による二次感染である（Masur and Rosen 1977）。 カンジダ肺炎には、臨床的にも放射線学的にも特異的な所見はありません。 このため、診断が困難な疾患である。 現在では、カンジダ肺炎の確定診断は、炎症に伴う酵母の肺実質播種を病理組織学的に同定することに基づいている

Significance of CandidaSpp. の意義

カンジダ属菌による侵襲性肺炎は、非免疫不全者ではまれな事象である。 いくつかの研究では、非免疫抑制患者における喀痰や他の呼吸器分泌物の培養液または肺組織からのカンジダ属菌の回収は、感染というよりも気管気管支樹のコロニー形成を表すかもしれないことが示されている。

El-Elbiaryら（1997）は、気管気管支または肺におけるCandida属菌の存在の実際の意義を評価するために、医療ICUで死亡した免疫不全の機械的人工呼吸患者25人の剖検研究を実施した。 死後すぐの呼吸器検体と肺組織検体を微生物学的および組織学的に検査した。 肺生検からのCandida spp.分離率は40％であり、Candida肺炎の発生率はわずか8％であった。 肺生検におけるCandida spp.の検出は、他の呼吸器検体から同じ微生物が分離されたことと常に関連していた。 さらに、異なる肺領域全体でカンジダ属菌の均一な存在が見られたが、定量培養とは別に真菌の分離は、カンジダ肺炎の良いマーカーとは認められなかった（El-Ebiaryら、1997）。 医療ICUで死亡し、肺炎の証拠を持つ患者の剖検データを分析し、それらの患者の気道サンプルにおけるカンジダ属菌の分離の価値を定義したものである。 病理組織学的に肺炎が確認された患者は58％であった。 これらの患者のうち57％は、過去2週間の間に行われたCandida spp.の気管気管支検体が陽性であった。 この結果から、呼吸器検体中のカンジダ属菌の存在は肺炎を示唆するものではなく、ICU患者では極めてまれな事象であることが確認された（Meersseman et al. 2009）。

Candida Spp.Colonisation as Risk Factor for P. Aeruginosa Ventilator-Associated PneumoniaOR Multi-Drug Resistant Bacteria

カンジダ肺炎の診断は稀だが、病理標本でのカンジダ属の存在は臨床的に無視できないものである。 緑膿菌とカンジダ属菌はICU感染症で最も多く見られる菌であり（Vincent et al 1995）、患者の気管内チューブや医療機器のバイオフィルムに共存する可能性がある（Adair et al 1999）。 これら2つの病原体は、物理的、化学的、環境的、系統的に類似している（Ader et al.）

Aderら（2011）は、マウスモデルにおいてC. albicansの存在下でP. aeruginosaの肺損傷が減少し、肺に回収された生きたP. aeruginosaの量も減少することを示した。 また，抗真菌剤カスポファンギンによる治療により，この効果は消失した。 しかし、死亡率および細菌の拡散は、コロニー形成された動物とそうでない動物で変わらなかった（Ader et al.2011）。

逆に、2009年にRouxらは、緑膿菌肺炎に対するC.アルビカンスの存在の影響を決定する目的で、無作為化対照動物試験を実施した。 緑膿菌は、C. albicansの気管気管支コロニー形成の有無にかかわらず、動物の気管気管支樹に注入された。 C. albicansが気管気管支に定着している動物では，そうでない動物に比べて緑膿菌肺炎の発症頻度が高かった。 さらに、C.albicansのコロニーを形成したことのある緑膿菌を投与した動物の肺では、C.albicansのコロニーを形成していない動物に比べ、炎症性サイトカイン（TNFα、IFγ、IL-6）レベルが高く測定されました（Roux et al.、2009年）。 同様に、最近の研究では、真菌のコロニー形成は、ラットモデルにおけるアシネトバクター・バウマニ肺炎の発症を促進し、この事象に対して抗真菌療法が保護的役割を果たすことが示唆されています（Tan et al.2016）。

ICU後発性肺炎（ICUAP）は、重症患者における主要な感染症であり、機械的換気と入院期間の延長、転帰不良、過剰コストの原因となっています。カンジダ属と緑膿菌の間には相互作用の証拠があり、真菌の定着はおそらく緑膿菌の感染リスクを高めると言われています。 呼吸器分泌物中のカンジダ属菌の存在と緑膿菌人工呼吸器関連肺炎（VAP）のリスク上昇、機械換気の延長、入院期間の延長、転帰の悪化との間に関連性がある可能性を示した臨床報告もある。

免疫不全の機械的人工呼吸患者のコホートにおいて、Azoulayら（2006）は、気管気管支樹におけるカンジダ属の分離が、緑膿菌による肺炎の独立したリスク要因であることを見いだした。 カンジダ属の保菌は死亡率の上昇とは関連しなかったが、保菌者はカンジダ属が気道から分離していない患者と比較して、換気時間が有意に長く、ICUや病院での滞在時間が長かった

カンジダ属は多剤耐性菌の危険因子として同定されている。 Hametら（2012）は、VAPが疑われる患者におけるカンジダ属の気道コロニー形成の意義と、多剤耐性（MDR）菌の分離との関連性を調査するために、前向き観察研究を実施した。 VAPが疑われた患者の56％にCandidaspp.属の気道コロニー形成が認められた。 Candida属の気道コロニー形成は、病因となる病原体に有意な差はなく、MDR菌分離の独立した危険因子であった。 VAPの重症度に関して、カンジダ属の気道コロニー形成患者は、カンジダ属の気道コロニー形成患者と同様であったが、この研究では、真菌の気道コロニー形成患者の死亡率は、そうでない患者よりも高かった（Hamet et al.2012）。

カナダのVAP研究のレトロスペクティブ分析で、Delisleら（2008）は、全患者の17.8％で呼吸器検体にCandida spp.が分離されていることを明らかにした。 また、コロニー化した患者は非コロニー化した患者よりも入院期間が長く、病院での死亡率も有意に増加した。 この集団では、Candida spp.の存在は、病院での死亡率と独立して関連していた。 抗生物質の投与、併存疾患、より重症な疾患は、カンジダ属菌の分離に関連する可能性の高い要因である（Delisle et al.2008; Terraneo etal.2016）＜639＞＜9182＞ 2015年に我々は、教育病院の内科・外科ICUにおいて、アプロスペクティブ非インターベンション研究を実施しました。 この研究の目的は、下気道サンプルにCandidaspp.が存在する場合としない場合のICUAPと診断された患者（機械的換気の有無）の特性、微生物学、炎症反応および転帰を比較し、抗真菌療法に関連する特性および転帰を評価することであった。 本研究は、VAP患者における呼吸器分泌物中のCandida属菌の分離の臨床的意義が不明であることと、有害な臨床転帰との関連性の不一致に鑑みて実施されたものである。

カンジダ属菌が混入した患者は、気道真菌が混入していない患者よりも高い重症度スコアを示したが、炎症パターンは同様であった。 臨床転帰は、28日および90日死亡率を含め、カンジダ属菌のコロニーを有する患者における挿管リスクの増加を除いて、コロニーを有する患者と有さない患者で類似していた（Terraneo et al.2016）

また、以下を参照されたい。 免疫抑制患者および免疫不全患者における感染症

抗真菌治療

カンジダ属は呼吸器検体から頻繁に分離されるが、この真菌種による肺炎は非新生児患者で例外的なため、抗真菌治療は定期的に推奨されていない（Garnacho-Montero et al. したがって、呼吸器分泌物から分離されたカンジダ属菌のみを迅速に治療するべきではありません（Cuenca-Estrella 2012; Rello et al.1998）。 しかしながら、呼吸器検体からカンジダ属菌が分離された免疫不全の機械的人工呼吸患者には、抗真菌療法が頻繁に処方されている（Azoulayet al.） カンジダ属の気道コロニーを持つ患者における抗真菌療法の効果は広く研究されているが、不一致の結果となっている

Nseir et al. (2007)は、カンジダ属菌に汚染された機械換気患者において、抗真菌薬治療の処方と期間が、緑膿菌VAP発症または気管気管支隔離のリスク低減と関連していることを示した。 診断用気管支肺胞洗浄液(BAL)の8%からCandida spp.が分離された。 分離された菌のほとんどはコロニー形成とみなされ、特定の治療は行われなかった。 抗真菌療法が行われていないにもかかわらず，Candida spp.分離後にカンジダ血症や重篤な真菌感染症を発症した症例はなかった。 さらに、その後の追跡調査でもBALからCandidaspp.は分離されなかった。 2014年にvan der Geestら(2014)は、呼吸器のCandida spp.培養が陽性である非中毒性の機械換気患者を対象に、消化管の選択的除染の文脈でアムホテリシンBデオキシクロレート吸入療法を行った場合と行わなかった場合のレトロスペクティブ解析を実施しました。 人工呼吸の期間は，Candida spp.の存在とは無関係に治療により延長し，薬剤の肺における直接的な毒性を示唆した． この研究では、VAPの発症や全死亡率に違いは観察されませんでした（van der Geest et al. 2014）。

2014年にAlbertらは、抗真菌療法で治療した患者としなかった、VAPとカンジダ属の存在が疑われる患者の炎症プロファイルと臨床転帰を評価するために、多施設共同二重盲検プラセボ対照パイロットランダム化臨床試験を実施しました。 カンジダ属菌の分離は、持続的な炎症および免疫抑制と関連していたが、炎症のマーカーおよびすべての臨床転帰は、ベースラインと経過の両方で、抗真菌療法を受けた患者と受けていない患者で同様の結果であった（Albert et al.2014）＜639＞＜9182＞我々の研究では、気道サンプルにカンジダ属菌の証拠を有する患者または複数の合併症またはより重度の疾患を持つ患者で抗真菌療法のより頻繁な処方が観察された。 しかし、我々の患者群では、呼吸器検体にCandidaspp.を有する患者において、抗真菌療法は異なる転帰と関連しなかった（Terraneo et al.2016）

結論

頻繁にCandida属が分離するにもかかわらず、Candida属は、そのような患者において、抗真菌療法を行うことができない。 しかし，病理標本からのカンジダ属菌の検出は，より重篤な疾患と関連する可能性があるため，臨床的に無視することはできない。 しかし、カンジダ属菌は単に重症度の指標に過ぎないため、カンジダ属菌と予後不良の因果関係については未解決の問題である。 現時点では、これらの患者に対するルーチンの抗真菌療法を支持するのに十分なエビデンスは得られていない。 さらに、カンジダ属菌が呼吸器感染症の発症や患者の転帰に与える真の影響、ひいては抗真菌剤投与による予防的役割の可能性を理解するために、さらなる研究が必要である。