BUCCAL FILMS – Better Drug Release & Patient Experiences With Buccal Films

THE BUCCAL REGION – AN ADVANTAGEOUS ROUTE FOR DRUG DELIVERY

Drug Deliveryにおける革新により、患者の服薬を改善しながら、用量依存の副作用の最小化と生物活性を最大化する見込みがあります。

患者の経験という点で薬物投与の好ましい経路である薬物の経口投与には、肝初回通過代謝、作用の長い発現、および胃腸（GI）管内での薬物の酵素分解といったいくつかの欠点がある。

頬への投与は局所および全身への効果を得ることができ、経口投与の欠点を克服する点で魅力的です。 実際、頬粘膜から吸収される物質は、胃腸の酵素分解および肝初回通過効果を回避する。

頬部とは 頬部は頬と唇の内側の粘膜で、口腔の表面積の約3分の1を占めている（図1）1。 2

頬側上皮は親水性薬物の透過に対する障壁として作用し、結合組織はより親水的であり、親油性化合物の拡散ラグタイムに影響を与えるようである3。 粘膜を通過する薬物輸送は、経細胞的または傍細胞的であり（図2）、ほとんどの親水性薬物と高分子は受動的な傍細胞拡散によって浸透し、親油性化合物と小さな疎水性分子は主に傍細胞輸送によって通過する4。

粘着力の重要性
粘着力とは、2つの表面（一方は粘膜）が互いに接着することをいいます。 頬への投与には重要なパラメータであり、最適な粘着特性を持つ製剤材料を選択する必要がある。 ムコアドヒージョンは、接触段階と、接着剤の相互作用が確立される圧密段階の2つの段階で起こります。 接着を引き起こすメカニズムは複数存在すると考えられる。 重要なのは、接着結合の失敗が、剤形の過水和の結果として、あるいは上皮や粘液のターンオーバーの結果として起こることである。 頬側上皮のターンオーバー時間は、皮膚の約30日に比べ、3～8日と推定されている4。

Site Advantages
肝臓や腸での分解を回避して、より高いバイオアベイラビリティとより少ない副作用をもたらす全身デリバリーの大きな利点に加えて、口は鼻、直腸、膣に比べて薬物を適用できる面積が比較的広く、アクセスも良好です5。 舌下粘膜は頬粘膜よりも透過性、血管性、薄さが優れているが、この粘膜の表面は小さく、常に唾液によって洗浄されており、舌が及ぼすせん断によって、剤形を舌下粘膜に接触させた状態を維持することは困難である7。 これらすべての理由から、頬粘膜は、長期間付着する必要のある放出制御システムの投与に適した口腔内の部位である8

Site Limitations
吸収率（μg/mm2/s）または頬組織の透過性を高めることは、利用できる表面領域の制限を補うためにしばしば必要である。 この分野では、浸透促進剤（表皮や上皮の構造を再編成したり、細胞間のタイトジャンクションを開いたりする物質）の使用が非常に重要である。 高分子は、唾液による酵素分解や、化学的・電気的な浸透促進を行わないと頬側上皮を通過することができないため、粘膜を通過することがより複雑になる9。 浸透促進剤の不適切な使用は、局所的な組織刺激だけでなく、望ましくないボーラス効果の結果として、血中の薬物濃度を安全でないレベルまで押し上げるという安全性の懸念を引き起こす可能性があります

組織への難溶性または浸透性の薬物の高い吸収を確実にする代替戦略は、口腔内の滞留時間を増やすことです。 浸透促進剤と同様に、滞留時間の増加は患者の不快感だけでなく組織の刺激も引き起こす可能性があり、組織の完全性と機能性に対する即時および長期の影響の両方を慎重に評価する必要がある。 口腔内での滞留時間を長くすることは、唾液のフラッシング作用により薬物が急速に排出されるため、さらに困難な課題となる可能性がある。 その結果、吸収される粘膜と強固に結合する剤形でない限り、繰り返し頻繁に投与することが必要となる場合がある。 唾液によるフラッシングが、さまざまな薬物送達システムからの経口経粘膜送達の効率にどの程度影響するかを定量化する研究が必要である

頬部製品の開発において考慮すべきは人的要因である。 頬、唇、歯茎の間の上下の空間から頬粘膜が広がっていることを考えると、患者が剤形を置く正確な位置が薬物の付着と吸収に影響を与える可能性があり、これらの人的要因の影響は患者間の変動に影響を与える可能性があります。 剤形が一方向に放出されるように設計され、頬の内側に貼るための特定の粘着面を持つ場合、剤形の置き方はさらなる合併症を引き起こしかねません。 最後に、患者がいつ、何を食べたり、飲んだり、吸ったりするかは、粘膜を介した薬物の吸収にさらに影響を与える。

唾液刺激による外れや患者の変動リスクは、例えば、患者が食事や会話をしていない夜間に薬物を投与すれば、最小限に抑えることができる。

Buccal Dosage Forms
頬粘膜は新しい薬物送達経路として今ようやく広範囲に研究されているが、その薬物送達の可能性は何世紀も前から人類に知られていることであった。 1500年代にはアメリカ先住民がヨーロッパ人入植者に噛みタバコを紹介し，8000年前にはペルーの採集民がコカの葉を噛んでいた。 頬粘膜は、錠剤、トローチ、トローチ剤、洗口剤、スプレーなどの従来の剤形を使用してターゲットとされており、現在、いくつかの製品が販売されている。 課題は、これらの剤形を吸収部位に保持すること、投与精度（液体）、不快感（錠剤）である。 錠剤は、粘膜から分離して飲み込まれ、食道の壁に付着して、特に子供や高齢者にとっては窒息の危険を引き起こす可能性がある。

頬粘膜投与用フィルム-キュアフィルム

粘着フィルムは、柔軟で快適、口当たりがよく、サイズが調整できるため、頬粘膜投与用の好ましい剤形です。 10,11 液剤、ゲル剤、軟膏剤とは対照的に、粘着フィルムは粘膜との接触時間が長く、表面積が広いため、より正確な薬物投与が可能です12。実際、粘着フィルムは、粘膜との粘着接触を広く維持し、送達システムの保持時間を延長して薬物の総吸収量を増加させるよう、慎重に材料を選択して設計することが可能です。 さらに、粘着フィルムは局所治療に適しており、たとえば口腔内の創傷面を感染から保護します13

フィルム組成物は、生体接着強度、引張強度、柔軟性、および拡張崩壊という物理特性を達成するように設計されています。 これらの特性は、目標とする薬物放出プロファイル、患者の受容性、および商業的製造プロセスとの互換性を達成するために重要である。 頬部ポリマーフィルムの目標仕様の達成は、選択されたポリマーの種類と濃度、および送達される有効成分の用量に大きく依存する。

ここで議論したように、強力に接着するフィルムであっても、唾液のフラッシュによってフィルムの一部が口腔内で溶解し飲み込まれることになる。 閉塞性裏打ち層を有する二層フィルムは、頬粘膜への一方向の薬物放出および吸収を駆動するように設計されており、活性成分の高用量を送達することができる。 このようなデザインは頬部吸収を向上させることができるが、いくつかの欠点がある。 これらの制約を考慮し、キュアファーマの CUREfilm による頬粘膜フィルム開発のアプローチは、単層フィルムの避けられない唾液の流出を利用して、より良い薬物放出プロファイルを作成します。 私たちは、頬からの投与による速やかなボーラス効果と、消化管からの投与による徐放性を組み合わせて、全体として脈動性と持続性のある放出プロファイルを実現するように製品を設計しています。 実際、頬からの投与では、血中濃度が早くピークに達し、半減期が短いため、効果が急速に失われる可能性があります。 また、高用量の薬物（例えば、100mg以上）を頬側から投与すると、局所組織濃度が高くなりすぎ、組織を損傷する可能性がある。

頬粘膜用キュアフィルムを作るには、ポリマー、浸透促進剤、脂質を慎重に選んでブレンドし、粘膜への付着、薬物の拡散、浸透を最適化します。 脂質は、有効成分の可溶化と安定性に重要な役割を果たします。 親水性化合物が粘膜上皮を通過するのを助け、親油性化合物が上皮を通過して血管に到達するまでの細胞内輸送を促進する。

飲み込まれた薬物の部分の十分な胃の保護と効率的な腸の放出を達成するために、薬物粒子はフィルムマトリックスに組み込まれる前に、キトサンのようなポリマーに完全または部分的にカプセル化、腸溶性コーティング、または架橋されることができます。 他の戦略には、リポソームまたはミセル形成、共結晶化、およびゲル化または膨潤性ポリマーの使用が含まれる。

このデュアル戦略は、一方の薬剤を頬部吸収用に準備し（すなわち、高いファーストパス効果を有する場合）、他方をGIでの放出用に準備した異なる代謝プロファイルの組み合わせ薬剤に非常に有用となる。

SUMMARY

効果的な治療デリバリーが可能な経口フィルムの実際の設計と構築は困難であり、新しい技術の創造が必要である。 これらの技術革新の結果、頬粘膜フィルムは現在、製薬業界、患者、およびその介護者が直面する多くの問題を解決できる、商業的に実行可能な剤形となっている。 例えば、パーキンソン病の患者さんが毎日行っているアポモルヒネの注射を、頬粘膜フィルムに置き換えることができます。 カンナビノイドなどの薬物のバイオアベイラビリティを向上させ、その投与量や精神作用の副作用を低減できる可能性がある。 迅速な症状の緩和が必要な場合、ボーラス効果を発揮することができる。 子供にとっては飲みにくい液体、高齢者にとっては飲み込みにくい錠剤の代わりになる便利なものです。 実際、世界市場は2017年に21億ドルと評価され、2018年から2026年の予測期間中に13%のCAGRで拡大すると予想されています。14 頬粘膜フィルムを含む経口フィルムのこの商業的成長は、新薬の開発および旧薬の改良における患者中心のイノベーションに製薬業界がますます注力していること、すなわち患者の経験がドラッグデリバリー設計を推進し、その結果患者の転帰が改善されることを反映しています

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3. Gandhi RB, Robinson JR. また、「鍼灸師が鍼を刺すと、鍼灸師が鍼を刺すと、鍼灸師が鍼を刺すと、鍼灸師が鍼を刺すと、鍼灸師が鍼を刺すと、鍼灸師が鍼を刺すと、鍼灸師が鍼を刺すと、鍼灸師が鍼を刺すと。 このような状況下において、「薬物送達の現場としての口腔」をテーマとした研究が行われている。 口腔粘膜の構造と機能および薬物送達への影響 M.J. Rathbone (Ed.), Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker, New York. 1996:1-26.
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