B型肝炎

疫学

B型肝炎に関連する肝臓疾患は、依然として公衆衛生上の重要な懸念であり、罹患率と死亡率の大きな原因となっています。 B型肝炎は世界中に存在するが、その有病率は大きく異なる。アジア、サハラ以南のアフリカ、南太平洋、および南米、中東、北極圏の特定の集団で特に高い1。 米国における有病率は、流行地域からの移民人口を含む人口構成や、静注薬物使用や同性愛の習慣の流行などの危険因子や行動によって異なります。 例年、7万人の米国人がB型慢性肝炎ウイルス（HBV）に感染し、約5000人のB型慢性肝炎患者がB型慢性肝炎による合併症で死亡しています。

B型肝炎は、1963年にBaruch Blumberg博士らによって、血友病や白血病の患者さんの抗体と反応するタンパク質（「オーストラリア抗原」）が発見されたのが最初とされています。 このタンパク質と感染性肝炎との関連は3年後に複数の研究者によって発見され、1970年には電子顕微鏡によってウイルスが特異的に確認されました3

HBV はヘパドナウイルス科に属する2本鎖の肝向性DNA ウイルスです。 ヒトと一部の非ヒト霊長類にのみ感染するウイルスである。 ウイルスの複製は主に肝細胞で行われ，腎臓，膵臓，骨髄，脾臓ではあまり行われない。 4 無傷のウイルスは、B型肝炎表面抗原（HBsAg）のエンベロープ、コア抗原（HBcAg）のインナーヌクレオカプシド、二本鎖HBV DNA1分子に結合した活性ポリメラーゼ酵素を持つ球状の二重殻粒子である。 塩基配列には大きな変異が存在し、その変異の程度により8種類の遺伝子型に分類される。

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Natural History

HBVは体外でも1週間は生存できるため、開放創などの間接的接触によって感染する可能性がありますが、B型肝炎は主に親族間、親しい人との接触、周産期的に広がります。 HBVの潜伏期間は45日から160日（平均100日）です。 急性期の疾患は、特に小児では通常軽症である。 成人では30～50％が黄疸を呈し、急性B型肝炎感染者の0.1～0.5％が劇症肝炎となることがあります。 そのため、症状は無症状の不顕性感染から劇症化した致死的な疾患まで、多岐にわたります。 黄疸に先行して、吐き気、食欲不振、倦怠感、疲労感、咽頭炎、咳、咳嗽、羞明、頭痛、筋肉痛などの弛緩性症状が現れることがあります。 A型肝炎と異なり、発熱はまれです。 これらの症状は黄疸の出現とともに軽減しますが、食欲不振、倦怠感、脱力感が持続することがあります。 身体検査の特徴は非特異的ですが、15%から20%の患者に軽度の肝臓の腫大とわずかな圧痛、軽度の脾腫、後頸部リンパ節腫脹が認められます。 5

慢性感染、あるいは6ヶ月以上血中にHBsAgが残存するキャリア状態の発症リスクは、初感染時の年齢と免疫機能によって異なります。 新生児の90％、5歳未満の小児の30％、成人の10％が慢性感染に移行する。 これらのキャリアのうち、15％から40％が生涯に渡ってB型肝炎に関連する後遺症を発症する。 6 慢性B型肝炎の患者は、関節炎、粘膜皮膚血管炎、糸球体腎炎、結節性多発動脈炎などの肝外症状を起こすことがあります。 B型肝炎の糸球体腎炎は、成人よりも小児に多く、通常、ネフローゼ症候群を特徴とし、腎機能の低下はほとんど認められません。 結節性多発動脈炎は主に成人に発症し、突然の高血圧、腎臓疾患、腎臓、胆嚢、腸、脳の血管に動脈炎を伴う全身性血管炎が特徴的である。

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診断

ウイルスおよび免疫マーカーは血中で検出可能であり、特徴的な抗原抗体パターンが経時的に展開されます。 最初に検出されるウイルスマーカーはHBsAgであり、次いでB型肝炎e抗原（HBeAg）、HBV DNAが検出される。 コア抗原は血中に現れないが、この抗原に対する抗体（抗HBc）は臨床症状の発現とともに検出される。

IgM画分は、急性B型肝炎感染の重要な診断法に用いられている。 現在の分子アッセイが利用可能になる以前は、HBsAgの消失から抗HBsの出現までの時間であるwindow periodにおいて検出可能な唯一のマーカーであった。 ウイルスを排除した患者はHBsAgを失い、抗HBsAbという免疫に関連する長期間の抗体を発現する。 抗HBsAbと抗HBcAb（IgG）の存在は、既感染者の回復と免疫を示すが、ワクチン接種の反応が成功すると、HBsAgに対する抗体のみが作られる（Box 1）。

HBeAg は、血中で検出可能なもう一つのウイルスマーカーです。 ウイルスの複製が活発であるため、ウイルス量や感染力が高いことと相関しています。 この抗原は、コア抗原をコードする領域の直前のDNA鎖から合成される。8 この領域に変異が生じると、HBeAgの産生が妨げられる。 このようなウイルスは、アジアや地中海沿岸を中心に世界中に存在し、プレコア変異体として知られています。 B型肝炎ウイルスは細胞毒性を持たないため、B型慢性肝炎の肝障害は免疫学的な媒介によるものと考えられています。 したがって、重症度や経過は、血清中のウイルス量や肝臓に発現する抗原量とはあまり相関しない。 B型肝炎の細胞傷害には、抗原特異的な細胞傷害性T細胞が関与していると考えられているが、最終的にはウイルスのクリアランスを担っている。 また、細胞傷害性T細胞やその他のT細胞が産生する特異的サイトカインも抗ウイルス作用を持ち、細胞死を伴わないウイルスクリアランスに寄与している。 活発で特異的なCD8+細胞傷害性T細胞およびCD4+ヘルパーT細胞反応の欠如は、慢性感染を進行させる可能性がある。 そして、非特異的なT細胞の採用により、低レベルの慢性炎症と肝障害が生じる。 同様に、B型慢性肝炎におけるHBeAgから抗HBeAbへの自然セロコンバージョンも、HBeAgの消失にしばしば先行する一過性の疾患再燃から示唆されるように、免疫学的に媒介されています7

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臨床経過

急性B型肝炎は窓期のHBsAgとコア抗体またはコア抗体のみの検出により診断されます。 IgMコア抗体は発症後6～12カ月で消失する。 生化学的には、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値は500〜5000U/Lまで上昇し、感染急性期以降は低下することがあります。 血清ビリルビン値は10mg/dL以上に上昇することはほとんどなく、アルカリフォスファターゼ値とプロトロンビン時間は通常正常か軽度の上昇（例えば1〜3秒）、血清アルブミン値は正常か最小限の低下である。 末梢血球数は、相対的なリンパ球増加を伴うかどうかにかかわらず、軽度の白血球減少を示すことがある。 HBsAgの消失とHBsAbの発現は、急性感染からの回復と免疫の発達を意味します（図1）。

B型慢性肝炎は、血清中にHBsAgが少なくとも6カ月間持続しているものと定義されます。 慢性感染者は、トランスアミナーゼ値の異常と高いウイルス量を伴う活動的な複製を示す患者と、肝臓の炎症と損傷のマーカーの減少と低いウイルス量を伴う非複製状態にある患者に分けられる。 トランスアミナーゼ値は正常な場合もあれば、正常上限の1倍から10倍まで上昇する場合もあります。 血清中のHBe抗原は活発なウイルス複製を反映しており、感染の臨床結果はHBe抗原の有無と相関している。 B型慢性肝炎患者においてHBeAg陰性およびHBeAb陽性に転換すると、通常、トランスアミナーゼ値が正常化し、血清中のHBV DNA濃度が低下し、炎症が減少します（非活性キャリア状態）。 また、e抗原マーカーはコア変異体やプレコア変異体の患者には存在しない。 従来のハイブリダイゼーションアッセイでは、HbsAgキャリアは血清中に検出可能なHBV DNAを認めない。 しかし、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）のようなより感度の高い方法でHBV DNAを検査すると、通常、これらのキャリアでは血清中のウイルスDNAが低レベルであることがわかる（図2）。 HBeAgの自然消失は年間8％から12％の割合で起こり、ハイブリダイゼーション法で検出されるレベルよりもHBV DNAが減少することに関連する。 HBsAgの消失はそれほど頻繁には起こらない（<1%/年）。 活動性の肝疾患やウイルス複製がない慢性感染者（不活性キャリア）は、一般に良性の経過をたどり、肝硬変に進行する可能性も低い。 血清中のHBV DNAやHBeAgが高値で、ウイルス複製が活発な状態が続いている患者さんでは、肝障害が進行し、肝硬変や末期肝疾患を発症することがあります。 寛解に先立ち、一過性の病勢悪化がしばしば見られます。 HBeAgの消失が必ずしも疾患の永久的な治癒につながるとは限らず、特に患者がステロイドやその他の免疫抑制剤で治療されている場合には、疾患の再燃が起こり得ます。 HBeAg 陽性に戻った患者は、HBeAg 陰性に戻った患者と比較して、肝硬変を発症する割合が大幅に増加する傾向にあります9。 コア変異株またはプレコア変異株に感染し、高い DNA レベルと継続的な肝炎の証拠を持ち続ける患者は、HBeAg 陽性の患者よりも疾患進行のリスクが高い傾向にあります。

慢性 HBV 感染は、肝細胞癌（HCC）の発症リスクと 10 倍も関連しています。 このリスクは、炎症が続いている状況ではさらに拡大する。 HBsAgとHBeAgの両方を持つ患者では、一般集団と比較してリスクは60倍に増加する。10 肝硬変の高齢男性およびC型肝炎の重複感染者は、最もリスクが高い。 HBVが流行している地域では、肝細胞癌は癌関連死の第一の原因となっています。 したがって、HBVキャリア、特にリスクの高い人（45歳以上の男性、肝硬変の患者、肝臓がんの家族歴のある人）は、6ヶ月間隔で超音波検査とアルファフェトプロテイン検査による肝細胞癌のスクリーニングを受けることが推奨されています11。

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治療と予防接種

HBVに対する90%以上の防御力を誘導するものとして定義される有効なワクチンは、1982年から米国で利用可能になっている。 B型肝炎ワクチンは、最初の有効な抗がん剤ワクチンと言われており、1997年以降、世界保健機関（WHO）はその使用を世界中で日常診療として推進している。 初期の戦略はハイリスクグループをターゲットにしたものでしたが、罹患率を実質的に減少させることには成功しませんでした。 そのため、1991年以降、米国小児科学会は乳幼児に対するHBVのユニバーサル・ワクチン接種を推奨しています。 曝露が証明された患者には、曝露後予防として、B型肝炎免疫グロブリン（HBIg）を1回筋肉内注射し、その後直ちにHBVワクチン接種を行います。 米国ではEngerix-B.とRecombivax HBの2種類の遺伝子組換えB型肝炎ワクチンが利用可能です。 成人の場合、推奨されるレジメンは、0、1、6カ月目に三角筋に3回（Engerix-Bは20μg、Recombivax HBは10μg）注射することです。 血清転換率は成人で90％以上ですが、併存する疾患や遺伝的要因、喫煙者、肥満者、高齢者、免疫不全の患者によっては低くなることがあります。 7520>

ワクチン接種前の抗HBs抗体スクリーニングは、高リスク群（例：注射薬使用者、男性同性愛者）を含む、以前に曝露された可能性が高い成人患者を除いて推奨されません。 ワクチン接種後にセロコンバージョンを確認するための抗HBs抗体検査は、反応がない、あるいは曝露が続くリスクがある人を除き、日常的には推奨されません。 抗HBs抗体価が防御的と考えられる値（10 IU/mL）以下になった場合、高リスクの患者にはブースター投与が適切かもしれません。 このワクチンは、18歳未満のすべての人と、曝露の危険性がある成人に定期的に投与されるべきです。 HBVに感染した母親の新生児には、HBIgとともに投与すべきである。12

急性B型肝炎では、治療は支持的である。 いくつかのケースシリーズが発表されているが、急性B型肝炎に対する抗ウイルス剤による早期治療が、慢性化のリスクを減少させ、回復を早めるという明確なエビデンスは得られていない。 急性黄疸性B型肝炎の患者のほとんどは、後遺症や慢性肝炎を残さずに回復します。 13

B型慢性肝炎では、ウイルスの増殖を抑え、肝疾患の進行を防ぐための治療が行われます。 したがって、いくつかのエンドポイントが重要ですが、肝障害を予防するいかなる薬剤の能力も、炎症の予防（生化学的エンドポイントである肝酵素レベルの低下につながる）、または血清転換（HBe抗原陽性からHBe抗原陰性へ）もしくは線維化の変化（すなわち、反復肝生検における瘢痕組織の減少）を誘発する薬剤の能力などの特定のターゲットと関連している可能性があります。 抗HBs抗体の発現、つまりB型肝炎からの長期的な保護による回復の可能性はかなり低いため、治療の成果は、肝酵素レベルの正常化、ウイルスDNAレベルの減少、セロコンバージョン、つまりHBeAg陽性からHBeAg陰性、HBeAb陽性の割合に焦点が当てられています。

肝硬変がない場合、慢性不活性キャリアであろうとHBeAgの状態に基づいていようと、酵素レベルが正常な患者には治療は日常的に勧められない14。 トランスアミナーゼ値異常（ALT値が正常上限の2倍以上）のような、肝臓に活発な損傷が見られる患者には、治療が推奨される。 治療前の肝生検は、壊死性炎症活性と線維化の程度を評価するためのゴールドスタンダードとなります。 データはまだ進化していますが、米国肝臓病学会（AASLD）の最新の勧告では、HBe抗原の有無やALT値の上昇の程度にかかわらず、代償性・代償性肝硬変でHBV DNA（>2000IU/ml）測定可能な患者を治療することも含まれています14。 1992年から販売されているインターフェロン・アルファは、1日5MUの皮下注射で、直接的な抗ウイルス作用と、宿主免疫系への作用があります。 インターフェロンの主な副作用は、疲労、筋肉痛、発熱、抑うつ、過敏性などです。 重篤な副作用としては、うつ病の悪化、精神病、腎不全、心不全、細菌感染、自己免疫の誘発などが稀に知られています。 2005年にFDAは、B型慢性肝炎患者の治療に長時間作用型インターフェロン（ペグインターフェロンアルファ-2a、用量180μg、48週間）の使用を承認しました。ペグインターフェロンアルファ-2aの副作用プロファイルは短時間作用型インターフェロンと非常によく似ています。 その他の治療法としては、経口剤で、B型肝炎ウイルスの複製を阻害するヌクレオシドまたはヌクレオチド類似物質があります。 これらの薬剤の利点は、インターフェロンと比較して副作用のプロファイルが比較的穏やかであることですが、治療後の反応の持続性がインターフェロンほど確実でない可能性があります。 これらのうち、最初に承認されたのはラミブジンで、1998年にFDAによって承認されました。 その他、2002年9月にFDAから承認されたアデフォビル、2005年3月に承認されたエンテカビル、2006年10月に承認されたテルビブジンがあります。

HBe抗原陽性で肝疾患の証拠がある患者は治療を受ける必要があります。 治療法の選択は、奏効の可能性、費用、治療期間、副作用のプロファイル、耐性化の可能性などを考慮して決定される。 インターフェロンで治療した患者の治療奏効の可能性については、ALT値が高くてもHBV DNA値が低い患者では成功する確率が高いというデータもあります。 同様に、ラミブジンはALT値が高いか、肝生検で炎症を起こしている患者さんで効果が出やすいと言われています。 他の抗ウイルス剤については、同等の奏効予測因子は確立されていない。

セロコンバージョン（HBeAg陽性からHBeAg陰性、HBeAb陽性）と定義されるこの集団におけるこれらの異なる治療法の奏効率は様々で、公表されている率は12%（アデホビル）、16%から18%（ラミブジン）、21%（エンテカビル）、26%（テルビブジン）、32%から33%（ペグインターフェロンアルファ2aあるいはインターフェロン）であった。 その他のエンドポイント（肝酵素値の正常化または肝組織の改善）は、通常、治療した患者の50％から70％で認められます。 インターフェロン治療に有効な反応を示した患者は、しばしば疾患の再燃を起こし、正常化が起こる前に血清ALTがベースラインの2〜3倍のレベルにまで上昇することがある。 肝疾患の再燃が病状悪化につながる可能性があるため、肝硬変患者へのインターフェロン使用は推奨されていません。 それに比べて、ラミブジンやアデホビルで治療した患者では、疾患の再燃は通常見られません。 予備的なデータでは、エンテカビルも肝硬変患者において安全である可能性が示唆されています。

HBeAg陰性の患者に対する治療もまた可能です。 いくつかの研究により、承認された様々な治療法のそれぞれについて、B型肝炎ウイルスDNAの消失または肝酵素値の正常化（約60％～70％）の観点から、有効性が示されている。 しかし、残念ながら、奏効率は持続しないことが多く、治療を中止した後の再発率が非常に高いのが現状です。 7520>

ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログによる治療を受けた患者における重要な考慮点は、耐性変異体の出現の可能性であり、これは治療期間の延長に伴って増加する。 これは特にラミブジン治療に当てはまり、耐性率は1年目の24％から治療継続2年目には42％に達する。 ラミブジン耐性は、血清中のHBV DNAが再び出現することで現れ、最も一般的には、HBV DNAポリメラーゼのアミノ酸置換を特徴とするYMDD変異体であることが知られています。 これらの患者の転帰は様々であるが、変異型ウイルスの出現は重篤な肝疾患の再燃につながる可能性がある。 したがって、患者は耐性の発現を監視し、別の抗ウイルス剤による治療を検討する必要があります。 他の抗ウイルス剤は耐性の発生率はかなり低いのですが、いずれもこの可能性を免れることはできません。 7520>

このように、ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログの導入は慢性B型肝炎の管理における重要な進歩であるが、耐性を防ぎ、長期抑制を高め、最終的にクリアランスを促進する最適投与量、期間、組み合わせ可能性について多くの疑問が残されている。 エムトリシタビン、クレブジン、ファムシクロビル、テノホビルなど他の多くの薬剤も、しばしばHIVと重複感染している患者において一定の効果を示しているため、多くの臨床試験でさらに研究が進められているところです。 より新しく、より強力な抗ウイルス剤を含むこれらの新しい治療法は、世界的な積極的なワクチン接種政策と相まって、いつの日かB型肝炎を制御できるようになるという希望を抱かせます。 その発生率は、アジア、サハラ以南のアフリカ、南太平洋、南米、中東、北極圏で特に高くなっています。

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