Atorvastatin 10mg Film-coated Tablets (PL 0142/1170)

Pharmacotherapeutic group.「薬物療法グループ」。 脂質異常症治療剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ATCコード: アトルバスタチンは、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-コエンザイムAからコレステロールを含むステロールの前駆体であるメバロン酸への変換を担う律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害する薬剤である。 肝臓のトリグリセリドとコレステロールは超低密度リポタンパク質（VLDL）に取り込まれ、血漿中に放出されて末梢組織へ運ばれる。 低密度リポタンパク質（LDL）はVLDLから生成され、主にLDLに高い親和性を持つ受容体（LDL受容体）を介して異化される。

アトルバスタチンは、肝臓のHMG-CoA還元酵素とそれに続くコレステロールの生合成を阻害し、細胞表面の肝臓LDL受容体の数を増やしてLDLの取り込みと異化を促進することにより、血漿コレステロールとリポ蛋白の血清濃度を低下させます。

アトルバスタチンはLDLの産生とLDL粒子の数を減少させる。 アトルバスタチンは、循環LDL粒子の質の有益な変化と相まって、LDL受容体活性の深遠かつ持続的な増加をもたらす。 アトルバスタチンは、通常、脂質低下薬が効かないホモ接合型家族性高コレステロール血症患者において、LDL-Cを低下させる効果がある。

アトルバスタチンは、用量反応試験において、HDL-Cとアポリポ蛋白A1の増加を伴う一方で、総コレステロール値（30％-46％）、LDL-C（41％-61％）、アポリポ蛋白B（34％-50％）およびトリグリセリド（14％-33％）の濃度を低下させることが示されました。 これらの結果は、非インスリン依存性糖尿病患者を含むヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、混合型高脂血症患者において一貫している。

総コレステロール値、LDL-C、アポリポ蛋白Bの低下により、心血管イベントおよび心血管死亡のリスクが減少することが証明されている。

ホモ接合体型家族性高コレステロール血症

多施設共同8週間非盲検コンパニオン使用試験において、任意の延長期間を設定し、335名の患者が登録され、そのうち89名がホモ接合体型家族性高コレステロール血症と特定されました。 この89名の患者から、LDL-Cの平均減少率は約20％でした。 アトルバスタチンの投与量は最大80mg/日であった。

動脈硬化

Reverasing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study（REVERSAL）では，冠動脈心疾患患者において，アトルバスタチン80mgによる徹底した脂質低下とプラバスタチン40mgによる標準程度の脂質低下が冠動脈動脈硬化症にどのように影響するかを血管内超音波（IVUS）により，血管造影時に評価した。 この無作為化二重盲検多施設共同臨床試験では、502名の患者においてベースライン時と18ヵ月後にIVUSが実施された。 アトルバスタチン投与群（253名）では、動脈硬化の進行は認められませんでした。

主要評価項目である総アテローム体積のベースラインからの変化率（中央値）は、アトルバスタチン群（n=249）が-0.4%、プラバスタチン群（p=0.001）が+2.7%であり、アトルバスタチン群はプラバスタチン群より有意に優れていました。 プラバスタチンと比較した場合、アトルバスタチンの効果は統計的に有意であった（p=0.02）。 なお、本試験では、心血管疾患のエンドポイント（血行再建術の必要性、非致死性心筋梗塞、冠動脈死など）に対する脂質低下作用の効果は検討されていない。

アトルバスタチン群では、LDL-Cはベースラインの3.89 mmol/L ± 0.8 (78.9 mg/dL ± 30)から平均2.04 mmol/L ± 0.8に減少した。7（150mg/dL ± 28）、プラバスタチン群では、LDL-Cはベースラインの3.89mmol/L ± 0.7（150mg/dL ± 26）から平均2.85mmol/L ± 0.7（110mg/dL ± 26）へと減少した（p<0.0001）。 また、アトルバスタチンは平均TC値を34.1%（プラバスタチン：-18.4%、p<0.0001）、平均TG値を20%（プラバスタチン：-6.8%、p<0.0009）、平均アポリポプロテインBを39.1%（プラバスタチン：-22.0%、p<0.0001）と大幅に低下させた。 アトルバスタチンは平均HDL-Cを2.9％増加させた（プラバスタチン：＋5.6％、p＝NS）。 CRPの平均値は、アトルバスタチン群で36.4％減少したのに対し、プラバスタチン群では5.2％減少した（p<0.0001）。

本試験の結果は、80mgの投与強度で得られたものです。 したがって、より低用量の強さに外挿することはできません。

2つの治療グループの安全性と忍容性のプロファイルは同等でした。

本試験では、集中的な脂質低下による主要な心血管系エンドポイントへの影響については調査されなかった。 したがって，心血管イベントの一次予防および二次予防に関して，これらの画像診断結果の臨床的意義は不明である。

急性冠症候群

MIRACL試験では，急性冠症候群（非Q波MIまたは不安定狭心症）を有する患者3,086例（アトルバスタチンn=1,538，プラセボn=1,548）でアトルバスタチン80mgが評価されています。 治療は入院後の急性期に開始され、16週間継続された。 アトルバスタチン80mg/日投与により、複合主要エンドポイント（あらゆる原因による死亡、非致死的MI、蘇生による心停止、入院を要する心筋虚血の証拠を伴う狭心症）の発生までの時間が16％短縮した（p=0.048）。 これは主に、心筋梗塞を伴う狭心症による再入院が26％減少したことによるものである（p=0.018）。 その他の副次的評価項目は、単独では統計的有意差に達しなかった（全体：プラセボ：22.2％、アトルバスタチン：22.4％）。

MIRACL試験におけるアトルバスタチンの安全性プロファイルは、4.8項に記載した内容と一致しました。

心血管系疾患の予防

致死性および非致死性冠動脈疾患に対するアトルバスタチンの効果は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験「Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) 」で評価されました。 対象は高血圧で40〜79歳、心筋梗塞や狭心症の治療歴がなく、TC値が≦6.5mmol/L（251mg/dL）の患者であった。 すべての患者は、事前に定義された心血管危険因子：男性、年齢≧55歳、喫煙、糖尿病、第一度近親者にCHDの既往、TC：HDL-C＜2161＞6、末梢血管疾患、左室肥大、脳血管イベントの既往、特定のECG異常、蛋白尿／アルブミン尿のうち少なくとも3つを有していた。 対象患者すべてが初回心血管系イベントの高リスクと推定されたわけではありません。

患者には降圧療法（アムロジピンまたはアテノロールベースのレジメン）およびアトルバスタチン10mg/日（n=5,168）またはプラセボ（n=5,137）を投与した。

アトルバスタチンの絶対リスク低減効果および相対リスク低減効果は以下の通りであった。

1追跡期間中央値3.3年間に発生した粗イベント率の差に基づくものです。

CHD = 冠状動脈性心疾患，MI = 心筋梗塞。

総死亡率および心血管死亡率は有意に低下しなかった（185 vs. 212イベント，p=0.17，74 vs. 82イベント，p=0.51）。 性別によるサブグループ解析（男性81％，女性19％）では，男性ではアトルバスタチンの有益な効果が認められたが，女性ではイベント発生率が低かったためか，確立できなかった。 総死亡率および心血管系死亡率は、女性患者で数値的に高かったが（38 vs. 30、17 vs. 12）、これは統計的に有意な差ではなかった。 降圧のベースライン治療による有意な治療相互作用がみられた。 主要エンドポイント（致死的CHD＋非致死的MI）はアムロジピン治療を受けた患者ではアトルバスタチンによって有意に減少したが（HR 0.47（0.32-0.69），p=0.00008 ）、アテノロール治療を受けた患者では減少しなかった（HR 0.83（0.59-1.17），p=0.287 ）。

また、アトルバスタチンの致死的および非致死的な心血管疾患に対する効果については、40～75歳の2型糖尿病患者、心血管疾患の既往なし、LDL-C ≦4.14 mmol/L (160 mg/dL) およびTG ≦6.78 mmol/L (600 mg/dL) の患者において、無作為化二重盲検多施設共同プラセボ対照試験（CARDS）において評価されました。 全例が高血圧、喫煙、網膜症、微量アルブミン尿、大量アルブミン尿のうち少なくとも1つの危険因子を有していた。

患者にはアトルバスタチン10mg/日（n=1,428）またはプラセボ（n=1,410）を投与し、追跡期間中央値は3.9年であった。

アトルバスタチンの絶対リスク低減効果及び相対リスク低減効果は以下の通りであった。

1追跡期間中央値3.9年間に発生した粗イベント率の差に基づく。

AMI =急性心筋梗塞，CABG =冠動脈バイパス移植，CHD =冠動脈疾患，MI =心筋梗塞，PTCA =経皮経管冠動脈形成術。

患者の性別，年齢，ベースラインのLDL-C値による治療効果の差は認められませんでした。 死亡率については良好な傾向が認められた（プラセボ群82例，アトルバスタチン群61例，p=0.0592）。

脳卒中の再発

コレステロール値の積極的な低下による脳卒中予防（SPARCL）試験では，過去6カ月以内に脳卒中または一過性虚血発作（TIA）を発症し冠動脈心疾患（CHD）歴のない患者4731人を対象にアトルバスタチン80mg/日またはプラセボが，脳卒中にどのように作用するかを検討しました。 患者は60％が男性で、21〜92歳（平均年齢63歳）、ベースラインのLDLは平均133mg/dL（3.4mmol/L）であった。 平均LDL-Cは、アトルバスタチン投与時には73mg/dL（1.9mmol/L）、プラセボ投与時には129mg/dL（3.3mmol/L）であった。 追跡期間中央値は4.9年であった。

アトルバスタチン80mgはプラセボと比較して、主要評価項目である致死的または非致死的脳卒中のリスクを15%減少させた（ベースライン因子調整後のHR 0.85; 95% CI, 0.72-1.00; p=0.05 または 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03）。 全死因死亡率は、アトルバスタチン9.1％（216/2,365）に対してプラセボは8.9％（211/2,366）であった。

ポストホック解析では、アトルバスタチン80mgはプラセボと比較して虚血性脳卒中発症率を低下させ（218/2,365, 9.2% vs. 274/2,366, 11.6%, p=0.01）、出血性脳卒中発症率を増加させた（55/2,365, 2.3% vs. 33/2,366, 1.4%, p=0.02）。

-出血性脳卒中の既往がある試験参加者では出血性脳卒中のリスクが上昇し（アトルバスタチン7/45例対プラセボ2/48例，HR 4.06，95％CI，0.84-19.57），虚血性脳卒中のリスクは両群で同等であった（アトルバスタチン3/45例対プラセボ2/48例，HR 1.64，95％CI，0.27-9.82）。

・ラクナ梗塞の既往がある患者では出血性脳卒中のリスクが上昇したが（アトルバスタチン20/708対プラセボ4/701，HR 4.99，95％CI，1.71-14.61），これらの患者では虚血性脳卒中のリスクも減少した（アトルバスタチン79/708対プラセボ102/701，HR 0.76，95％CI，0.57-1.02）。 ラクナ梗塞の既往のある患者がアトルバスタチン80mg/日を投与された場合、脳卒中の正味リスクは増加する可能性がある。

出血性脳卒中の既往のある患者のサブグループでは、アトルバスタチンの全死因死亡率は15.6％（7/45）に対し10.4％（5/48）であった。 ラクナ梗塞の既往のあるサブグループでは，アトルバスタチン群で10.9％（77/708），プラセボ群で9.1％（64/701），全死亡が認められた。

小児集団

6～17歳の小児におけるヘテロ接合型家族性高コレステロール血症

遺伝的にヘテロ接合型家族性高コレステロール血症と確認された、ベースラインLDL-C≧4mmol/Lの子供と青年を対象に、アトルバスタチンの薬物動態、薬力学および安全性と忍容性を評価する8週間のオープンラベル試験で実施されました。 6歳から17歳の小児および青年39名が登録されました。 コーホートAには、6歳から12歳のTanner Stage 1の小児15名が含まれた。 アトルバスタチンの初回投与量は、A群では1日5 mgのチュアブル錠、B群では1日10 mgの錠剤とし、目標LDL-C値4190未満となった場合には、投与量を2倍に増量することが認められました。LDL-C、TC、VLDL-C、Apo Bの平均値は、すべての被験者で2週目までに低下した。

用量が倍増した被験者では、用量増加後の最初の評価で、2週間という早い時期にさらなる低下が観察された。 脂質パラメーターの平均減少率は、被験者が初回投与量を維持した場合も倍量投与した場合も、両コホートで同程度でした。

2つ目のオープンラベル、シングルアーム試験では、6～15歳の男女271人のHeFHの子どもが登録され、最長3年間アトルバスタチンによる治療が行われました。 本試験への参加には、HeFHが確認され、ベースラインのLDL-C値が4mmol/L（約152mg/dL）以上であることが条件とされました。 本試験では、Tanner 1発達段階（一般に6〜10歳）の139名の小児が対象となりました。 アトルバスタチンの投与量（1日1回）は、10歳未満の小児では5 mg（チュアブル錠）から開始されました。 10歳以上の小児にはアトルバスタチン10mg（1日1回）から投与を開始した。 すべての小児は、LDL-Cが＜4190＞3.35mmol/Lの目標値を達成するために、より高い用量に漸増することが可能であった。 ベースラインの平均LDL-C値は6.12 (1.26) mmol/Lで、約233 (48) mg/dLであり、6-9歳児の平均投与量は19.6 mg、10歳以上の平均投与量は23.9 mgでした。 最終結果は以下の表3をご参照ください。

3年間の試験期間中、アトルバスタチン治療を受けたHeFHの小児および青年被験者の成長および発達に関するパラメータ（すなわち、身長、体重、BMI、タナー段階、総合成熟・発達の治験責任医師評価）のいずれに対しても薬効はないことが確認されました。 また、年齢別および性別の身長、体重、BMIに、治験責任医師が評価した薬効は認められませんでした。

10-17歳の小児におけるヘテロ接合体家族性高コレステロール血症

二重盲検プラセボ対照試験に続き、非盲検試験として10-17歳の男子および成人後の女子187名（平均年齢14.1歳）を対象に、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（FH）または重症高コレステロール血症の患者をアトルバスタチン（n=140）またはプラセボ（n=47）にランダムに割り付け、26週間全員にアトルバスタチンを投与しました。 アトルバスタチンの投与量（1日1回）は、最初の4週間は10mgで、LDL-C値が＜2161＞3.36mmol/Lであれば20mgに増量されました。 アトルバスタチンは、26週間の二重盲検期において、血漿中のtotal-C、LDL-C、トリグリセリド、アポリポ蛋白Bを有意に減少させた。 26週間の二重盲検期におけるLDL-Cの達成平均値は、プラセボ群の5.91mmol/L（範囲：3.93-9.96mmol/L）に対し、アトルバスタチン群では3.38mmol/L（範囲：1.81-6.26mmol/L）でありました。

10-18歳の高コレステロール血症患者を対象としたアトルバスタチンとコレスチポールの小児用追加試験では、アトルバスタチン（N=25）が26週目にLDL-Cを有意に減少させることが示されました（p<0.9768＞重症高コレステロール血症患者（ホモ接合体高コレステロール血症を含む）を対象としたコンパッショネートユース試験において、小児患者46名を対象に、アトルバスタチンを効果に応じて漸増投与（一部の被験者にはアトルバスタチン80mg／日を投与）しました。 この試験は3年間続けられた。 LDL-コレステロールは36％低下した。

小児期のアトルバスタチン治療が成人期の罹患率と死亡率を減らす長期的な有効性は確立していない。

欧州医薬品庁は、ヘテロ接合体高コレステロール血症の治療における0歳から6歳未満の小児、ホモ接合体家族性高コレステロール血症、複合（混合）高コレステロール血症、原発性高コレステロール血症の治療および心血管イベントの予防に関するアトルバスタチンの試験結果の提出義務を免除しました（セクション4参照。2をご参照ください）

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