高インスリン血症-高血糖と脂質乳剤で治療した重症ディルチアゼム中毒

要旨

はじめに。 カルシウム拮抗薬(CCB)系薬剤は心血管系疾患の治療に広く使用されている。 CCB中毒は重大な心血管系毒性を伴い、致死的となる可能性がある。 現在，特異的な解毒剤はなく，CCB中毒の治療は支持療法であるが，この支持療法が不十分であることが多い。 今回、重症のジルチアゼム中毒の臨床例とその治療法について紹介する。 症例報告 55歳男性が、徐放性ジルチアゼム（7200mg）を含む複数の薬剤を任意に摂取し、集中治療室（ICU）に入院した。 患者は従来の治療法に難治性のショック症状を呈し、人工呼吸、一時的ペースメーカー、腎代替療法を必要とした。 薬物摂取から約17時間後に脂質乳剤療法による高インスリン血症-高血糖が開始され、その後約30分以内に血行動態が徐々に回復した。 薬物摂取12時間後の毒物学的血清分析では、ジルチアゼム血清濃度が4778ng/mL（治療レベル：40-200ng/mL）であった。 結論 本症例報告は、重症ジルチアゼム中毒に対する高インスリン血症-高血糖および脂質乳剤の治療効果を支持するものである

1. はじめに

ジルチアゼムはノンジヒドロピリジン系のL型カルシウム拮抗薬（CCB）であり，循環器疾患の治療に広く用いられている。 CCBの処方は近年著しく増加しており、それに伴い自発的・非自発的な中毒の症例数も増加しています。

2011年に米国毒物管理センター協会が報告した有害物質への曝露による死亡は1995件で、そのうち1689件は薬物によるもの（84.7％）でした。 鎮痛剤、抗うつ剤に続き、循環器系薬剤が最も多く関与していた。 これらの薬剤のうち、CCBが最もよく使用されていた。

カルシウム拮抗薬の過剰摂取は、徐脈、房室ブロック、低血圧、代謝性アシドーシス、従来の治療にしばしば抵抗性のあるショックなどの生命を脅かす効果を引き起こす可能性がある

CCB中毒の治療は、器官支持手段に限られていた。 高インスリン血症-高尿酸血症および脂質エマルジョン療法の重要性は、これらの患者の治療において最近認識されている。 高インスリン血症・高血糖・脂質乳化剤療法が血行動態の安定に寄与した重症ジルチアゼム中毒の1例を紹介する。

2.臨床例

55歳男性がジルチアゼム（7200mg）、ペリンドプリル（150mg）、シンバスタチン（280mg）、エスシタロプラム（600mg）など複数の薬物を自発的に摂取してからおよそ2時間後に意識レベル低下で救急外来（ER）に収容されました。

患者は過去に本態性動脈性高血圧症、虚血性心疾患、脂質異常症、大うつ病の既往があった。

入院時、グラスゴー昏睡スコア（GCS）8、血圧（BP）77/44mmHg、心拍数（HR）48bpmと昏睡状態にあった。

点滴、アトロピン、グルカゴン、重炭酸ナトリウム、グルコン酸カルシウムによる治療を開始した。 重度の徐脈と低血圧が続いたため、ドーパミンの点滴を開始した（最大投与量：7.5mcg/kg/min）。 動脈血ガス（FiO2 0.3）により代謝性アシドーシス（pH 7.306, PCO2 34.0 mmHg, PO2 90.3 mmHg, HCO3 17.6 mmol/L, lactate 3.9 mmol/L）が確認された。

意識レベルがさらに悪化（GCS：5）し、その後気管挿管を行い、侵襲的人工呼吸を開始した。 ICUで約9時間経過後も難治性低血圧が持続し、一時的にペースメーカーを必要とする重度の徐脈となった。 その際、20%脂質乳剤を0.5mL/Kg/hで点滴し、さらに(iv)短時間作用型ヒトインスリンを最大量45U/hまで増量し、優血血維持のために30%ブドウ糖を水にて点滴量を調節して処方された。

これらの支持的措置の開始後約30分で、乳酸血症の正常化とともに進行性の血行動態の改善が観察され（表2）、これにより血管抑制剤の支持を徐々に解除するとともに、心拍を回復させることができた。

ICUで48時間後、患者は人工呼吸およびバソプレッサーのサポートからうまく離脱した。

利尿の回復にもかかわらず、腎代替療法の必要性は血行動態が安定するまで持続した。 持続的な静脈濾過透析を中止し、間欠的な血液透析にデスケーリングした。 入院4日目にICUを退室した。 摂取12時間後の血漿中濃度は4778ng/mL（治療域：40-200ng/mL）と治療域上限の約24倍であった

3. 考察

この臨床例では、著者らは、高インシュリナ血症-高血糖と脂質乳剤の治療によってのみ回復した多臓器不全を伴う重度の難治性ショックに至る、重度のCCB中毒（治療域の24×上限付近）を記述しています。

CCB中毒の心血管作用は、心筋の電気伝導系や血管平滑筋組織の細胞膜のL型カルシウムチャネルを過度に遮断し、カルシウムの細胞内への侵入を阻止することである。 そのため、血管の緊張とともに、心臓の強心、強震、強頸が減少します。 また、CCBは膵臓β細胞および末梢組織へのカルシウムの流入を阻害するため、インスリンの排泄が低下し、CCBの作用に対する末梢抵抗性が生じる。 CCB中毒に対する従来の治療法としては、輸液、カルシウム塩、グルカゴン、血管拡張薬の投与がある。

これらの薬剤は血漿タンパク質に結合し、分布容積が大きいので、従来の血液ろ過や透析による体外除去は推奨されない。 分子吸着剤再循環システム(MARS)は、重症のジルチアゼム中毒の1例で使用され、成功を収めた。 しかし、この技術は高価であり、常にタイムリーに利用できるとは限らない。

我々のケースでは、臨床状態の急速な悪化と従来の治療に対する抵抗性があったが、高インスリン血症と脂質輸液療法の処方後に急速に回復した。

通常の状況では、心筋細胞は好気性代謝に自由脂肪酸の酸化をエネルギー基質として使用している。 CCB中毒では、心筋による遊離脂肪酸の取り込みが減少し、心筋はグルコースをエネルギー基質として利用する。 しかし、血管カルシウムチャネルの過度の閉塞による組織灌流の低下が、組織内へのブドウ糖の分配を複雑にしている。 同時に、低インシュリン血症とインスリン抵抗性が心筋細胞や血管平滑筋によるグルコースの取り込みを妨げ、エネルギー基質としてのグルコースの利用が制限される。 これらのメカニズムから、CCB中毒の治療に高用量のインスリンを投与することで、低インスリン血症とインスリン抵抗性を補い、結果として血行動態の悪化、ひいては患者の死亡につながる悪循環を遮断することができるという仮説が生まれました。 この治療法の有効性と安全性は、CCB中毒のいくつかの症例で実証されている。

治療的高インスリン血症-低血糖は、高用量の通常の短時間作用型インスリン（0.5-1 UI/kg）の連続注入と、正常範囲内の血糖値を維持するために滴定されたグルコース注入を同時に行うもので、グルコースの量は15-30 g/hが必要となる場合があります。 しかし、この療法は、他の親油性薬物、特にCCBによる薬物中毒の救済療法として使用されている。 この治療法の正確な作用機序は不明である。 最も広く受け入れられている理論は、エマルジョンが「脂質シンク」として作用し、親油性薬物分子を取り囲んでその効果を失わせるというものである。

4.結論

高インスリン血症-高血糖と脂質エマルジョン療法の組み合わせは、重度のジルチアゼム中毒による難治性心原性ショック患者の血行動態の回復に効果的であった。 CCB中毒患者に対するこれらの治療法の早期処方は、予後を改善する可能性がある。