メタボリック
高リスク因子を持つ患者がエストロゲン療法を検討する際には、特に注意が必要である。 エストロゲン療法に対する代謝性禁忌には、慢性的な肝機能障害、急性血管血栓症（塞栓の有無にかかわらず）、神経眼科的血管疾患などがある。 エストロゲンは、痙攣性疾患、家族性高脂血症（高トリグリセリド）、片頭痛の患者に対して悪影響を及ぼすことがあります。
膵炎と重度の高トリグリセリド血症は、トリグリセリド値が高い女性へのエストロゲン経口投与で促進されることがあります。147 トリグリセリド値が250～750mg/dlの女性において、エストロゲンは非常に慎重に投与されるべきで、投与経路も非経口投与が推奨されています。 トリグリセリドの反応は早く、2-4週間後に再検査を受ける必要がある。 増加した場合は、ホルモン療法を中止しなければならない。 750mg/dlを超える場合は、エストロゲン治療の絶対的な禁忌となる。 PEPI試験では、正常範囲の中性脂肪値はプロゲスチンの影響を受けなかったが、エストロゲンに対する過度の中性脂肪反応は、プロゲスチン、特に19-ノルテストステロン系のプロゲスチンによって減弱する可能性があり、したがって、中性脂肪値が高い女性には、毎日併用治療を検討する必要がある
生理的・疫学的証拠は、エストロゲン使用によって胆嚢疾患のリスクが高まることを示した。 WHIでは、E+P群、E単独群ともに、全胆嚢イベントの発生率が高かった（E単独群：HR 1.67, 95% CI 1.35-2.06; E+P群：HR 1.59, 95% CI 1.28-1.97）148 胆嚢炎、胆石症および胆嚢摘出術は、プラセボと比較して活性ホルモン群に割り付けられた女性で、いずれもより多く発生していた；他の胆嚢疾患はより多く発生していたわけではない。 149, 150 胆嚢摘出術のリスクは、投与量と使用期間によって増加し、治療中止後5年以上継続することが確認された。
ルーチンで定期的に血液化学検査を行うことは費用対効果が低く、胆道疾患の症状や徴候が現れるかどうかを注意深く観察すれば十分である。 151
体重増加
多くの中年が経験する体重増加は、ライフスタイル、特に食事摂取と運動のバランスの結果であることが多い。 更年期の女性における体重増加は、必ずしも更年期に伴うホルモンの変化によるものではない。152 Rancho Bernardoの大規模な前向きコホート研究および無作為化PEPI臨床試験は、黄体ホルモンを併用した、または併用しないホルモン療法は体重増加と関連がないことを示している153、154 PEPI試験においては、ホルモン投与群はプラセボ群よりも体重増加が小さかった。 Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) の多民族コホートでは、体重増加の縦断的評価は、最終月経前にホルモンを開始することが体重増加の高い可能性と関連し（OR 2.94, 95% CI 1.14-7.58） 、外科的閉経（OR 5.5）も同様であることが示されました。155 性ホルモン結合グロブリン（SHBG）が低く、テストステロンまたは遊離アンドロゲン指数が高いことは、メタボリックシンドローム156および肥満のリスクと関連しているが、SWANデータのより最近の分析では、脂肪率がホルモン変化に先行していることが示されている157。
エストロゲン（黄体ホルモンの有無にかかわらず）は、加齢に伴う中心体脂肪の増加傾向を防ぐと提唱されている。 これが事実であることを示す証拠は限られている。 体脂肪区画測定の新しい技術を用いた研究が、この問題の解決に役立つかもしれない。
静脈血栓症
薬理学的用量のエストロゲン（経口避妊薬）は、静脈血栓症のリスク上昇と関連している。 閉経後の女性に投与される低用量のプロゲスチンの有無による影響は、投与量、投与される正確なホルモン製剤、および投与経路に依存するようである。 静脈血栓塞栓症（VTE）がホルモン剤の使用に起因することは、その相対的希少性から、大規模な無作為化対照試験においてのみ、信頼性の高い形で行われます。 WHIでは、エストロゲン＋プロゲスチンの使用により、肺塞栓症のハザード比は2.13（95％CI 1.39-3.25） となった。WHIの所見は、Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study（HERS）試験158およびNHS（ホルモン使用中の患者では肺塞栓症のリスクが2倍に増加）と全面的に一致している159。 WHIのエストロゲンのみの群では、肺塞栓症のリスクは有意に上昇しなかった。 一方、エストロゲン単独投与群では、全体としてVTEが高いままであったことから、子宮摘出術を受けたことのある女性は、エストロゲンによる治療の有無にかかわらずVTEリスクが高くなる特徴を有していることが示唆されます。 したがって、エストロゲンを単独で投与できる環境では、薬物関連VTEの懸念は最小限に抑えられますが、この生命を脅かす可能性のある合併症については、常に監視を行うことが推奨されます。 閉経後ホルモン使用者の大規模なメタ分析では、経口エストロゲンではリスクが約2倍になるのに対し、経皮エストラジオールではVTEリスクが増加しなかった22
臨床医と患者への最終メッセージは何か？ この事象の発生頻度は低いため、個人のVTEリスクは低い（約1/10,000～1/15,000）。 もし相対リスクが2倍になれば，静脈血栓塞栓症の発生率はホルモン使用1年当たり女性5000人当たり1例程度に増加することになります。 VTEには1％の死亡リスクがあり、VTEの背景リスクは年齢とともに増加します。 このまれではあるが致命的となりうるホルモン療法の合併症に患者がさらされるのを最小限にするために、「可能な限り少量、可能な限り短期間」という勧告に従うことが賢明である。 一方、ホルモン療法が必要な場合には、非経口エストラジオールの処方を推奨することで、臨床医はリスクを軽減することができます。
患者に家族歴または特発性血栓塞栓症の既往がある場合、凝固系に基礎疾患がないか評価することが正当化されます。 以下の測定が推奨され、異常な結果が出た場合は、予後や予防的治療に関して血液専門医と相談する必要があります。
第V因子ライデン変異
アンチトロンビンIII
プロテインC
プロテインS
活性化プロテインC耐性比
活性化部分トロンボプラスチン時間
抗カルジオリピン抗体
プロトロンビン遺伝子
ホモシステイン
完全血算
下血は広範囲でなければリスク因子とはなりませんが、下血の場合は、下血の量に比例して危険因子となります。 また、動脈血栓塞栓症とは異なり、喫煙はVTEの危険因子ではありません。
患者がVTEに対する先天性素因を有する場合、またはその他の点で高リスクであると考えられる場合は、症状コントロールのための代替方法を検討する必要がある。 ホルモン療法が唯一の実行可能な選択肢である場合，臨床医と患者は血液専門医と相談しながら，ホルモン療法と慢性抗凝固療法の併用を検討できる。
閉経後ホルモン使用者の外科手術後のVTEに関する研究は存在しない。 特に他の危険因子が存在する場合は、大手術を行うホルモン剤使用者に適切な予防治療を推奨することが賢明である。 可能であれば、患者は手術の数週間前にホルモン治療を中止すべきである。
子宮内膜新生物
エストロゲンは通常、子宮内膜の分裂性増殖を促進する。 単純過形成、複雑過形成、異型、および早期癌を経て成長する異常な進行は、継続的または周期的に投与される非阻害性エストロゲン活性と関連している30。 非阻害性エストロゲン（共役エストロゲン0.625mgまたは同等品）を1年間投与するだけで、20％の過形成が発生し、大部分は単純過形成である。3年間のPEPI試験において、非阻害性エストロゲン投与女性の30％が腺腫性または異型過形成を発症した31。 異型が存在する場合、20-25％の症例が1年以内に癌に進行する。160
約40件のケースコントロールおよびコホート研究により、エストロゲン療法（黄体ホルモン剤による阻害がない）を受けている女性における子宮内膜癌のリスクは、閉経後女性1000人あたり年間1人の通常の発生率の約2-10倍に増加すると推定されている161。 162 リスクはエストロゲンの用量および曝露期間とともに増加し（10-15年の使用で10倍になり、おそらく長期使用で10人に1人の割合になる）、エストロゲン中止後も最長で10年間残る。 エストロゲン使用に関連する子宮内膜がんのほとんどは、悪性度および病期が低く、（おそらく早期発見のため）生存率が高いが、浸潤がんおよび死亡の全体リスクは増加する。 163
短期研究（2年間）では、通常の標準量の半分のエストロゲン（この場合はエステル化エストロゲン0.3mg）を投与しても、プラセボ群と比較して子宮内膜過形成の発生率が増加することはないことが示されている164。 しかし、低用量のエストロゲンに長期間さらされると、子宮内膜の異常増殖を誘発することが分かっており、低用量エストロゲン療法では、毎年子宮内膜の評価をするか、治療レジメンに黄体ホルモンを追加する必要があると考えています。 このことは、0.3mg/日の非共役エストロゲンだけを使用した18人の症例と9人の対照者を含むワシントン州のケースコントロール研究によって裏付けられた165。この半量のエストロゲンの使用は、子宮内膜癌の全体的リスクの5倍の増加と関連しており、8年以上の継続使用者の相対リスクは9.2％に達している。 被験者の数が少ないという制限はあるが、この結論は論理的であり、子宮内膜エストロゲン刺激のレベルが上昇した場合の曝露期間の重要性についての我々の理解と一致している。 例外として、低用量膣エストラジオールリング（2mgを90日間投与；エストリング）および週2回投与の10μg膣錠（ヴァギフェム）が考えられる。
エストロゲンに対抗できないリスクは、レジメンに黄体ホルモン剤を追加することで軽減または排除できる。 エストロゲンが子宮内膜の成長を促進するのに対し、プロゲスチンは有糸分裂を阻害し、子宮内膜腺の分化を促進する。 この逆効果は、プロゲスチンによって活性化される多くの細胞シグナル伝達経路を介して達成される。 これには、エストロゲンの細胞内受容体の減少や、エストラジオールを排泄代謝物であるエストロン硫酸に変換する標的細胞酵素の誘導が含まれる。
エストロゲンと同時にプロゲスチンを追加することによる臨床的影響については、過形成の逆転と子宮内膜がんの発生率の減少の両方が報告されている166, 167, 168, 169, 170黄体ホルモン剤の保護作用は、最大限の効果を得るために時間を要する。 このため、毎月の黄体ホルモンへの曝露期間が重要である。 ある標準的な方法では、月に10日間黄体ホルモン剤を添加することを取り入れているが、多くの場合、12日間または14日間を支持する意見がある。 171, 172 月間投与日数が10日未満の場合、年間約2〜3％の女性が子宮内膜増殖症に罹患する。 173 十分な研究がなされていないプロゲスチンの代替レジメンには、膣用ゲル（クリノン）、微粉砕プロゲステロンカプセルの膣使用、月1回未満のプロゲスチン投与コースがある。 子宮内膜の長期安全性が不明であるため、代替レジメンはすべて子宮内膜サーベイランスを含むべきである
子宮内膜を保護するプロゲスチンの1日最低用量は確立されていない。 現在、順次投与法では微量プロゲステロン200mgまたはMPA5mgまたは10mgを使用し、毎日併用法では微量プロゲステロン100mgまたはMPA2.5mgを使用する。 低用量の黄体ホルモン剤は、目標とする組織反応（エストロゲン受容体の核内濃度を下げるなど）を達成するのに有効であるが、子宮内膜の組織学的特徴に対する長期的影響は、まだしっかりと確立されていない。 さらに、プロゲスチンの必要性は子宮内膜を保護することにのみあるため、全身的なプロゲスチン曝露を最小限に抑えることが望ましいと考えられる。 患者の適切なモニタリングを無視することはできない。 定期的な評価は費用対効果に優れているとはいえないが、患者の臨床症状に応じて介入することは慎重かつ必要である。 ホルモン療法を受けたことのない女性にとって、治療開始後6ヵ月以内に不正出血や点状出血が起こることはよくあることである。 その後、プロゲスチン持続療法を受けている女性の大部分は無月経になり、プロゲスチン連続療法を受けている女性の大部分は毎月予測可能な出血をするようになる。 WHIでは、E+P療法ではなく、エストロゲン単独療法が卵巣癌のリスク上昇と関連していた。174 他の疫学データでは、期間依存的な関連があり、相対リスクは約1.5から2.0の範囲にある。175, 176, 177 他の症例対照研究では関連は観察されていない178。また、手術後の予後に関するレトロスペクティブな解析では、診断後に閉経後ホルモン療法を受けた患者の卵巣がんに対する有害な影響はないとされている179
子宮頸がん 閉経後ホルモン療法と子宮頸がんの関連は広範に研究されてはいない。 1件のコホート研究および1件のケースコントロール研究からの証拠は、閉経後のエストロゲン使用は子宮頸癌のリスクを増加させないことを示している180, 181。実際、これらの研究ではエストロゲン使用者において子宮頸癌に対する保護が認められたが、これは検出バイアス（エストロゲン使用者で検査およびPap smearが多い）を反映している可能性もある。 大腸がん ＜6248＞ ＜7688＞多くのコホートおよびケースコントロール研究が，過去および現在のMHT使用者において，大腸がんのリスクが有意に減少したと報告している183, 184, 185, 186, 187 しかし，MHTを処方された女性は，ベースラインでより健康である可能性もある。 大腸がんに対する MHT の効果を評価した無作為化比較試験 では、これほど顕著な効果は示されていない。
WHIでは，当初，E+P群の女性で大腸がんの発生率が有意に低かったが（RR 0.62，95% CI 0.43-0.89），試験終了後平均2.4年の追跡調査ではもはやこの差は統計的に有意ではなかった（RR 0.75，95% CI 0.0）………………………………..注目すべきは、大腸がんを発症したE+P投与女性は、プラセボ投与女性よりもリンパ節転移陽性数が多く（平均 ±SD, 3.2 ± 4.1 vs. 0.8 ± 1.7; p = 0.002 ）、局所または転移性疾患を有する傾向が強かった（76.2 vs. 48.5%; p = 0.004）188.
Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II)のデータでも、平均6.8年の追跡調査後、大腸がん発生に関してE+Pの有意な有益性を支持しなかった（相対HR 0.81, 95% CI 0.46-1.45）189 5つの追加の二重盲検無作為比較試験では、少なくとも1年のMHT使用による大腸がんの有意なリスク低減は認められなかった 190…。
この問題に取り組んだ最大の無作為化試験でリスク低減が認められたことから、E+Pホルモン併用療法が結腸がんの新規症例を減らすと考えるのは妥当である；しかし、その効果は短命でホルモン剤を中止した後も持続しない。 191
悪性黒色腫
外因性ホルモンと皮膚悪性黒色腫の関係の可能性は、多くの観察研究の対象になっている。 180, 192, 193 他の研究では、外因性エストロゲンの使用に関連した悪性黒色腫のリスクのわずかな増加を報告しているが、統計的有意性を示したものはない194, 193。 195, 196 1977年から2009年に発表され、5626例のメラノーマを含む36件の観察研究のデータを統合したGandiniらは、経口避妊薬（RR 1.04, 95% CI 0.92-1.18） またはMHT（RR 1.16, 95% CI 0.93-1.44） 使用によるメラノーマリスクの増加を認めなかった。197 WHIランダム化プラセボ対照試験のポストホック解析では、さらに、MHTとメラノーマとの関連性がないこと（HR 0.92, 95% CI 0.61-1.37）198 を支持しており、MHTによるメラノーマ再発の評価研究では、外来ホルモンはメラノーマ歴のある女性にも安全であることを示唆している 199.
乳がん
乳がんは、女性に影響を与える2番目に多い悪性腫瘍で、米国では女性のがん死亡原因の2番目に多いものです。 200 乳がんはホルモンの影響を受けることが知られており、乳がんの発生率に対する外因性ホルモンの影響を評価するために、多くの研究が行われてきた。 ここでは，閉経後ホルモンの使用と乳癌の関係を評価した大規模な研究のいくつかを取り上げる。
英国のMillion Women Study（MWS），カリフォルニア教員研究（CTS），看護師健康調査（NHS），WHIはいずれも，MHT使用歴はないが，現在MHTを使用している人の乳癌との関連性を報告している。 これらの研究では，現在と過去の使用によるリスクの違いに加え，エストロゲン単独とE＋P製剤の違いも一貫して報告されており，E＋Pはリスクをもたらし，エストロゲン単独はリスクが少ないか全くないことが分かっています。 そのため，これらのレジメンは別々に議論されている。
ESTROGEN ONLY
いくつかのコホート研究で，エストロゲンのみのMHT製剤と乳癌の関連性が示されている。 子宮摘出術を受けた閉経後女性28,835人を対象としたNHSの前向きコホート研究では，使用期間が20年以上の現使用者で乳癌リスクが高かった（RR 1.42，95％ CI 1.13-1.77）。 リスクは使用期間が長くなるにつれて増加したが、相対リスクの増加は使用期間が20年以上でないと統計的に有意にはならなかった。 エストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PR）陽性乳癌の女性では、MHTによる乳癌のリスクは、使用期間15-15.9年で早期に増加した（RR 1.48, 95％ CI 1.05-2.07 ）。201
カリフォルニア州のプロスペクティブコホートCTSの閉経前後の女性56,867人において，エストロゲンのみのMHTの現使用者では平均9.8年の追跡で乳癌のリスクが有意に増加した（調整後RR 1.33，95％CI 1.17-1.51）。 この有意なリスク上昇は、使用期間が5年未満の現使用者においても、使用経験のない者と比較して認められた（RR 1.23、95％CI 1.02-1.49）。 202
英国女性1,084,110人を対象とした前向きコホート研究MWSでは，エストロゲン単独MHTの現使用者に乳癌の増加が認められた（RR 1.30，95% CI 1.21-1.40 ）。 使用期間別に評価すると、このリスク増加は使用期間1〜4年で統計的に有意となり、使用期間が長くなるにつれて徐々に増加した。 203
これらのコホート研究とは対照的に、WHIの無作為化プラセボ対照試験では、エストロゲンのみのMHTを受けた女性において、有意ではない乳がんの減少がみられた204。 このリスクの減少は、平均10.7年の追跡の後、HR 0.77 (95% CI 0.62-0.95) で統計的に有意となった。205 WHIとコホート研究の間の不一致の理由の一つは、閉経開始との関連でエストロゲン療法を開始するタイミングが考えられる。 しかし、年齢別に評価すると、WHIの女性たちはエストロゲンのみの治療で見られるリスクの減少に差はなかった。 一見直感に反しているが、WHIの知見は、エストロゲン単独療法が乳癌リスクに対して永続的に有益であることを暗示している。 この試験でE単独群に無作為に割り付けられた女性では、乳癌の症例が全体的に多かったことを認識することが重要である-すべて子宮摘出の既往がある女性である。 WHIではエストロゲンのみのMHTを受けた女性における乳がんリスクの増加は認められなかったが、NHS、CTS、MWSの知見は現時点では全く無視することはできない。
ESTROGEN AND PROGESTIN
WHIのE+P群は、E+P MHTを受けた女性の乳癌リスクが増加したため、一部完了前に中止された。 この試験には16,608人の閉経後女性が登録され，年1回のマンモグラフィと臨床乳房検診でモニターされた。 平均5.6年（最長8.6年）の追跡後、E+Pの使用によりプラセボと比較して全乳癌および浸潤性乳癌が増加した（それぞれHR 1.24, 95% CI 1.02-1.50, HR 1.24, 95% CI 1.01-1.54, ）。 リスクの増加は、登録前にMHTの使用歴がない女性ではMHTを4年間続けた後に、MHTの使用歴がある女性では3年後に明らかになった206。これは、乳がんリスクに対するMHTの累積効果の可能性を示唆している。 WHIのE+P群の女性15,730人の追跡調査では、介入段階を停止した後、乳がんの増加はもはや統計的に有意ではなかったことが示され、MHTの停止後にリスクがベースラインまで減少することが示唆された4。 206
MWSでも，E+P乳製品を現在使用している人の乳がん発生率は高く，RRは2.00（95％CI 1.88-2.12）であることが示された。 203
CTSでは，E+P MHTの現使用者における乳癌リスクはRR 1.69（95% CI 1.50-1.90）で，ホルモン使用期間の延長に伴い増加した。 この増加は，黄体ホルモンの連続投与，連続投与にかかわらず持続し，使用期間が長くなるにつれて増加した。 乳癌リスクが最も高かったのは、15年以上継続してプロゲスチンを服用しているE+P MHTの現使用者であった（RR 1.92, 95％ CI 1.29-2.86）。 202 なお、過去にEまたはE+Pの乳房温存剤を使用していた人は、乳癌のリスクを有意に増加させておらず、乳房温存剤中止後にリスクが減少するというWHIの所見をさらに裏付けている。
これらの研究を総合すると，現在E+P MHTを使用していると乳がんリスクが上昇し，使用期間によってさらにリスクが上昇し，MHT終了後は比較的速やかにリスクが低下することが支持される。
閉経との関係における治療のタイミング
WHIランダム化比較試験の批判の一つは，エストロゲン単独群の90％，E+P群の83％の女性が，MHTのランダム化時に最終月経から5年以上経過していたことである。 様々な著者が、閉経の開始に関して、MHTの開始時期に関連するリスクのばらつきについて調査しています。 閉経後5年以内にMHTを開始した女性のWHI介入試験および観察試験データの解析では、エストロゲン単独群とE+P群の両方で閉経後5年未満にMHTを開始した女性に浸潤性乳がんの発生が多く認められました。 プラセボと比較した乳がんの増加は、E+P群で有意であったが、ランダム化前のMHT使用歴に関係なく、閉経後5年以内にMHTを開始した女性でのみ見られた（MHT使用歴のない女性はHR 1.77, 95% CI 1.07-2.93, MHT使用歴のある女性はHR 2.06, 95% CI 1.30-3.27) 207
MHT開始までの時間および乳がんリスクに関する評価についての、MS分析も同じ結果を示している。 現在エストロゲンのみのMHTを使用している者では，閉経後5年以上経過してから使用を開始した場合，乳癌リスクの有意な増加は認められなかったが（RR 1.05，95％ CI 0.89-1.24），閉経後5年未満に使用を開始した場合，非使用者と比較してリスクが増加することが示された（RR 1.43，95％ CI 1.35-1.70）。 E+P製剤の現使用者においても、閉経から5年以上経過した発症ではRR 1.53（95% CI 1.38-1.70）、閉経から5年未満の発症ではRR 2.04（95% CI 1.95-2.14）とリスクが増加した208。
フランス人女性98,995人の前向きコホートであるE3N研究では、閉経後3年以内にMHTを開始したE+P MHTの最近の使用者は、乳癌の相対リスクが1.61（95％CI 1.43-1.81）、閉経後3年以上経って開始した者は使用しなかった者に比べ相対リスクが1.35（95％CI 1.13-1.63）でした(209)。
これらの研究はすべて、MHTの早期開始が乳がんリスクに関して有害である可能性を示唆している。 エストロゲンは乳がん増殖の刺激因子として知られており，ER陽性腫瘍に対しては抗エストロゲン療法が現在の標準的な治療法である。 しかし、エストロゲンと乳がんの関係は複雑です。 エストロゲンは、その増殖促進作用に加えて、抗ホルモン抵抗性を示す乳がん細胞のアポトーシスの引き金となる。210 乳がん細胞のエストロゲンに対する反応は、その細胞が増殖しているホルモン環境に対応して変化するという説がある。 エストロゲンが少ない環境（閉経後や抗ホルモン治療）では、腫瘍細胞はエストロゲンによるアポトーシスに感受性が高くなります。 WHI介入試験において、エストロゲンのみのMHTを受けた閉経後女性に見られた乳癌の減少を説明するのは、このエストロゲンの特性および他の特性かもしれません。
MHT服用中に乳癌を発症した女性の腫瘍特性／予後
いくつかの観察研究では，MHT使用者の乳癌組織型（葉状腫瘍および管状腫瘍）がより良好であることが示されており211，212，213，他の研究では，MHT関連乳癌は小さく，リンパ節陽性数が少ない214ことから予後も良好であることが示唆されている。 しかし，これはWHIの知見と一致していない。
WHIのE+P群の二次解析では，MHT群とプラセボ群で乳癌のタイプ，組織型，グレードに差はなかった。 しかし、MHTに無作為化された女性では、プラセボ群に比べ浸潤性乳癌が大きく、リンパ節陽性の可能性が高く、病期も進行していた。 ER/PR陽性、ER/PR陰性乳癌の数は、E+P群とプラセボ群で差はありませんでした。 215 これらの結果は、MHT服用中に発症した乳がんは進行度が低いというよく言われる説を支持するものではありません。 215 これらの知見は、MHT服用中の乳がんは侵攻性が低いというよく言われる考え方を支持するものではない。
乳癌既往のある女性におけるMHTの使用
いくつかの観察研究では，乳癌既往のある現在のMHT使用者における乳癌再発リスクの増加は確認されていない216，217 しかし，上記の結果から，乳癌生存者におけるMHTの安全性に関する懸念は維持されるべきである。 MHTによる乳がん再発のリスクについては、Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe?という2つのランダム化試験のみが発表されている。 (HABITS）試験とStockholm randomized trialである。
HT群と非HT群の女性のベースラインの特徴は類似していたが、例外として、HT群では受容体陽性乳癌の女性がより多かった（62.3％ vs 54.5％）。 HT群の女性は、元の乳癌の診断前のHTの使用、タモキシフェンの使用、ホルモン受容体の状態を調整しても、乳癌の新規発生率が増加しました（HR 2.2, 95% CI 1.0-5.1 ）。 再発を経験した HT 群の女性は全員、HT に曝露されていました。再発を経験した非 HT 群の女性 5 人も、ランダム割り付け後に HT に曝露されていました。 219
ストックホルム試験では、乳癌治療歴のある閉経後女性378人が、5年間HTを行う群と行わない群に無作為に割り付けられた。 無作為化は、タモキシフェン使用、HTの種類、初回診断からの時間（2年未満 vs 2年以上）で層別化されました。 55歳未満の女性には、エストラジオールを21日間投与し、最後の10日間を酢酸メドロキシプロゲステロンとし、その後7日間ホルモン剤を投与しない周期的併用療法が、55歳以上の女性には、エストラジオールを84日間投与し、最後の14日間を酢酸メドロキシプロゲステロンとして、その後7日間治療しない「ロングサイクル」レジメンが適用されました。 子宮のない女性には、エストラジオールバレレートが継続的に投与された。 女性は、初診から5年間は年2回、その後5年間は年1回の追跡調査を受けた。 マンモグラムは毎年実施された。
2つのグループのベースラインの特徴は類似していた。 対照群の女性のうち、10％が無作為化後に何らかの形で高温療法を受けた。 中央値10.8年の追跡調査において，HR群の乳癌再発または死亡のHRは非HR群と比較して1.3（95％CI 0.9-1.9）と非有意な増加であった。 しかし、対側乳癌に限定して分析すると、HT使用者では14例（全23例中）、非使用者では4例（全27例中）と、有意にリスクの増加が観察された（HR 3.6, 95% CI 1.2-10.9）;220 HABITS 試験のハザード比に非常に近い値であった。 対側乳癌18例のうち、11例はタモキシフェンを併用している女性で、8例（HT群7例）は原発腫瘍と異なる組織型であった。 一方、HABITS試験のHT群では、26例の再発乳癌のうち5例が対側乳房に認められました。218 また、ストックホルム試験では、ランダム化の2年未満前に乳癌と診断された女性では、対側乳癌のリスクが増加しました（HR 4.8, 95% CI 1.0-22） 220。対側乳癌の発生が注目されますが、これは、新しい原発乳癌が発生したか、非切除多巣原発疾患が成長した可能性があります。 HABITS試験と同様に，Stockholm試験でもHT群と非HT群の間に死亡率の差は認められなかった220
HABITS試験とStockholm試験の一見矛盾した所見は偶然によるものかもしれないが，患者集団，主要および副次的エンドポイント，介入の違いがそれらの異なる結果を説明するかもしれないと，複数の著者が示唆している。 ストックホルム試験では、プロゲスチンへの曝露を最小限にすることに焦点が当てられていた。 ストックホルム試験でプロゲスチンへの曝露を減らしたことが、HTと乳がん再発との関連がないことの説明となる可能性がある。 さらに，HABITS試験では，リンパ節転移陽性の女性の割合が高く（26％対16％），タモキシフェンを併用した女性の割合が低かった（21％対52％）221
HABITS試験やStockholm試験を含む20件の研究の最近の系統的レビューでは，利用できるデータは乳癌再発に対するHTの有害作用を除外するには不十分であると結論づけている222。 プロゲスチンへの曝露を最小限に抑えたレジメンがMHTによる再発リスクを低減する可能性と，がん診断からMHT開始までの期間が乳がん再発に及ぼす影響については，特に今後の評価が必要な分野である。
上記の項で述べた乳がんとMHTに関するデータを検討すると，いくつかの一般的な結論が導き出される。 E＋PのMHTは，現在使用している人の乳がんリスクを増加させ，使用期間が長くなるにつれてリスクが増加し，中止後は比較的早くベースラインまでリスクが減少する。 観察データでは、E-onlyのMHTは現在使用している人のリスクを増加させる可能性が示唆されているが、最大のランダム化比較試験では、現在使用している人のリスク減少が認められている。 このことは、観察研究と比較してWHI E-only群に見られる矛盾したデータを説明するかもしれない。 観察研究では、MHT使用者の乳がんはより良好な特徴を示していますが、WHIでは、MHT使用者の乳がん発症は予後不良であることが示されています。 子宮内膜がん，子宮内膜腫瘍，子宮内膜症 ＜6248＞ ＜7688＞子宮内膜がんの既往を持つ女性におけるMHTの安全性については，まだ十分な答えが得られていない。 早期の子宮内膜腺癌に対する治療後のMHTを調べたレトロスペクティブな研究では、再発または癌関連死亡率の増加は示されていない。223, 224, 225 しかし、MHTが残存癌細胞を刺激するかもしれないという懸念は残っている。 婦人科腫瘍グループ（GOG）は、プロスペクティブ・ランダマイズ・プラセボ対照試験でこの疑問により明確に答えようとしたが、最初のWHIの所見が発表された後、患者の募集が著しく減少し、試験は早々に打ち切られた。 MHTの適応があり外科的治療を受けたI期またはII期の子宮内膜がんの女性が、エストロゲン単独またはプラセボを3年間投与する群に無作為に割り付けられた。 合計618名の女性が各群に無作為に割り付けられ、追跡期間の中央値は35.7カ月でした。 プラセボ群では1.3％、エストロゲン群では1.5％が再発し（RR 1.27, 80％ CI 0.92-1.77）、子宮内膜がんによる死亡はそれぞれ0.6％と0.8％であった226 。
検出力のある無作為化比較試験はないが、既存のデータは、早期子宮内膜癌の女性におけるMHTは、再発リスクを増加させない可能性があることを示唆している。 より進行した患者におけるリスクについては、ほとんど知られていない。 高リスクの腫瘍がエストロゲンおよびプロゲステロン受容体陰性である場合、症状が重く、非ホルモン代替療法でコントロールできない場合は、即時ホルモン療法を許可することが妥当であると思われる。 子宮内膜癌の潜伏期間は比較的短いので、再発の証拠がない期間（5年間）は、エストロゲン療法を安全に行うことができる可能性が高くなる。 エストロゲンとプロゲスチンの併用は、プロゲスチンによる保護作用の可能性を考慮し、推奨される。 卵巣の子宮内膜腫瘍の治療歴のある患者に対しても、同様のアプローチが理にかなっている。 エストロゲン単独投与で骨盤内膜症患者に腺癌が報告されているという事実を考慮すると、MHTを必要とする子宮内膜症の既往のある患者には、エストロゲン-プロゲスチン併用療法も勧められる。
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