はじめに

農薬の普及と公衆衛生に対するその潜在的影響に関する懸念が高まっています。 農薬は他の化学物質とは異なり、望ましくない生物種を制御する目的で意図的に環境中に散布される毒性化学物質である。 その毒性は対象生物に対して完全には特定できないため、その使用は人間の健康に対するリスクとなる可能性がある。 農薬中毒は、依然として世界的に深刻な公衆衛生問題である。 年間50億ポンド以上の農薬が世界中で使用されており、そのうち約25％は米国で使用されている（米国環境保護庁 2001, 2002）。 農薬への曝露は、農薬の散布時、水源への流出時、食品の摂取時などに起こります。 世界保健機関の推計によると、毎年300万件の農薬中毒が発生し、25万人以上が死亡している。 また、この数字は、世界で毎年約90万人が自殺で亡くなっているうちのかなりの割合を占めています。 有機リン系農薬（OPs）は、現在世界で最もよく利用されている農薬で、米国EPA（http://www.epa.gov）に登録されている約40種類の化学物質から構成されています。 2001 年に上記の米国で使用された OP 農薬は約 7300 万ポンド（全殺虫剤の 70%; Kiely et al.2004）です。

農薬中毒は、スリランカ、ベネズエラ、インドネシア、南アフリカ、ブラジルなどの国で比較的よく発生しています。 死に至る可能性のある数多くの農薬の中で、有機リン酸系殺虫剤はその高い毒性から最も一般的な原因物質である。 特に発展途上国では、暑い気候のためにOP化合物の使用が広く行われており、死亡者数が多い可能性があります。 農薬が広く使用され、公衆衛生に影響を及ぼす可能性について、懸念が高まっています。 米国では、サンプリングされたほぼすべての人の血液および/または尿中に残留農薬の混合物が検出されている（Barrら、2005）。 1990 年代には、約 250 万から 500 万人の農業労働者が、世界中で殺虫剤として使用されている OPs に曝露された (Abou-Donia, 2003; Das et al., 2001; Farahat et al., 2010; London et al., 1997)。 米国ではOPsの使用がますます制限されているが（EPA, 2002）、米国や他の先進国で使用できなくなった農薬の多くは、発展途上国の農業や都市部で生産され使用されている。

農薬の作用機序は、神経毒性作用を伴うことが多い。 有機リン化合物は中枢神経系のコリンエステラーゼの阻害を介して作用し（Jeyaratnam and Maroni, 1994; Machemer and Pickel, 1994）、ピレスロイドは神経膜のナトリウムチャネルに影響を与え、活動電位の発生に必要な数ミリ秒以上開いたままにします（He,1994）。 有機塩素系化合物は一般に中枢神経刺激剤として作用するが、作用機序は有効成分によって異なる（Tordoir and Van Sittert, 1994）；モルホリン誘導体はニューロンの興奮閾値と抑制閾値のバランスを変化させて神経系の機能を損なう（Barbieri and Ferioli, 1994）；ホルムアミジンはα2カテコラミン受容体に作動性作用を示す（Xue and Loosly,1994）.

有機リン酸（OP）農薬は、用量、曝露頻度、OPの種類、および感受性と敏感性に影響を及ぼす他の多くの要因によって、いくつかの明確な神経毒性作用を引き起こす可能性がある。 これらの影響には、急性のコリン作動性毒性、有機リン酸エステル誘発遅延性神経毒性 (OPIDN) として知られる遅延性運動失調、慢性神経毒性、発達神経毒性などがあります。 急性コリン作動性症候群は、アセチルコリンエステラーゼ活性の阻害によるもので、曝露後数分から数時間以内に起こり、通常は数日から数週間で治まる。血漿または赤血球アセチルコリンエステラーゼ活性は、OPへの急性曝露のモニタリングに用いられる (Lessenger and Reese, 1999); OP農薬への急性曝露には幅広い中枢および末梢神経学的症状を伴うことがある。 神経学的症状の増加は、臨床的に測定可能な徴候が明らかになる前に、神経学的機能不全の早期証拠となる可能性がある。

Rastogi ら (2010) は、メチル OPs (ジクロルボス) に職業的および準職業的に曝露された男性 (n = 132) および女性 (n = 93) の農村部の子供 225 人の神経学的兆候および症状に関する横断的データを分析した。 フェンチオン，マラチオン，メチルパラチオン）およびエチルOP（クロルピリホス，ダイアジノン，エチルパラチオン）の取り扱い，混合，散布を行う農家に所属していた。 自己申告の神経症状のうち、頭痛、眼の充血、眼・顔面の灼熱感がOP農薬曝露に起因する最も重要な臨床症状であった。 これらの症状は、おそらくほとんどの農薬が中枢神経系に及ぼす慢性的な影響の結果であると思われる。 本研究で観察された神経症状の高い頻度は、AChE阻害の結果蓄積されたAChによる副交感神経の過活動によるものかもしれない（Rastogi, 2010）。

中間症候群は、通常急性症候群の24～96時間後に始まり、コリン作動性受容体拮抗薬アトロピンによる治療には反応せず、呼吸麻痺、脱力、腱反射の低下、一過性の錐体外路症状で特徴づけられる（Bhatt et al, 1999; Mileson et al., 1998; Senanayake and Johnson, 1982; Shahar and Andraws, 2001）；有機リン酸誘導遅延神経障害、これは対称性の遠位神経障害で、通常は急性曝露の数週間後に起こり、おそらく神経系に存在する酵素神経障害標的エステラーゼの阻害に関連している（Aiuto et al.、 1993）＜9258＞＜7272＞比較的低いレベルのOP剤への長期曝露がさまざまな環境で起こっています。 農薬は、相乗的な相互作用を特徴とするいくつかのクラスの化合物を組み合わせて適用されることが多い。 神経毒性農薬の悪影響が繰り返し仮説されてきた神経機能のひとつが行動である。 行動は神経系のさまざまな感覚、運動、関連機能の産物であり、神経毒性物質がこれらの機能の 1 つ以上に悪影響を及ぼし、学習と記憶のプロセスを混乱させ、有害な行動効果を引き起こすという仮説がある (IPCS/WHO, 2001)。 行動は非常に複雑なシステムであり、いくつかの異なる機能と生化学的活動で構成されているため、非常に複雑なアプローチに基づいてのみ研究することができる。このアプローチでは、機能の大きなスペクトルを対象として、場合によっては異なる集団サブグループに対して異なるアプローチで、異なる試験を行う（Angerら、2000；Cassittoら、1990；Fiedlerら、1996；Krasnegorら、1995；Wetherell、1996）、利用できるデータの統合評価からのみ結論を引き出すことが可能だ。 このように複雑であるため、当然のことながら、研究者によって異なるアプローチが選択され、異なる研究間の比較は非常に困難である。 しかし、神経行動毒性は予防にとって非常に重要な問題である。なぜなら、関与していると考えられる化合物のいくつかは農業で主に使用されており、人間の大部分が職業上または環境上で暴露されており、子供や妊婦などの脆弱なサブグループが含まれている可能性があるためである。 (Colosio et al, 2009）。 農薬の神経行動学的影響に関する論文の数は増え続けており、現在も発表され続けている。 しかし、よく知られていること（例えば急性作用、OPによる遅発性多発ニューロパチー、中間症候群）以外に（Jayawardane et al, 2009; Lotti, 2001; Lotti and Moretto, 2005）、労働者や消費者が低量の神経毒性農薬に長期間暴露された後に、神経行動的変化を起こす真のリスクについてはまだいくつかの不確かな点が残っている (Colosio et al, 2003; Moser, 2007). 動物における神経毒性学的結果に関する実験データは豊富にあるが、長期暴露を扱った研究は比較的少ない（総説は Moser, 2007 を参照）。 実際、文献上のほとんどの報告は、農薬（主にOPs）への反復暴露を扱っており、その期間は5日程度と短く、3ヶ月を超えることはほとんどない。

ブラジル南部では、タバコのプランテーションに携わる農業従事者が、OP（クロルピリホス、アセフェート）、除草剤（グリホサート、クロマゾン）、植物成長調整剤（フルメトラリン）、殺菌剤（イプロジオン）、殺虫剤（イミダクロプリド）を組み合わせて使用しています。 OP への曝露は、ヒトに臨床的な症候群と生化学的な変化を引き起こすことが知られている。 アセチルコリンエステラーゼ活性の阻害に関係する急性のコリン作動性症状のほか、急性あるいは慢性の OP 暴露は、エステラーゼの阻害とは明らかに関係のない遅発性の毒性および行動上の影響を引き起こすこともある (Brown and Brix, 1998; Jamal, 1997; Mileson et al., 1998; Peter and Cherian, 2000; Sudakin et al., 2000)． 神経系に対する OP の作用のほとんどは、アセチルコリンエステラーゼや神経障害標的エステラーゼなどのタンパク質標的の有機リン酸化、またはニコチン受容体への OP の結合に直接関係しているようである (Mileson et al., 1998)。

Cronic organophosphate-induced neuropsychiatric disorders (COPIND) は、あまりよくわかっていない慢性 OP中毒症候群のひとつである。 COPINDはコリン作動性症状を伴わない慢性的な低レベルのOPへの曝露によって引き起こされる可能性がある（Ray and Richards, 2001）。 最も一般的な臨床症状は、記憶、集中、学習の障害、不安、うつ、精神病症状、慢性疲労、末梢神経障害、自律神経障害、ジストニア、安静時振戦、ブラジキネジア、姿勢不安定、顔面筋硬直などの錐体外路症状、レボドパ治療への非応答性などである。 精神症状については、低レベル農薬曝露の神経行動学的影響について、標準化された定量的神経心理学的バッテリーを用いた広範な研究は行われていない。

OPsは生体内に蓄積せず、急性症状はAChE活性が正常レベルに戻ると消失する。 そのため、比較的安全であると考えられている。 しかし，いくつかの文献が示唆するように，OPsに急性あるいは長期間暴露された場合，AChE活性が正常化した後も微妙な神経行動障害が長く続くことがある。 OPsの曝露がこのような長期的な影響を引き起こす可能性は、今日、規制当局にとって大きな関心事となっている。 Rodnitzky ら (1975) と Durham ら (1965) は、神経行動学的検査を用いた横断的疫学研究において、害虫駆除作業員、農民、製造作業員の微妙な行動障害は、低レベル農薬曝露と関係がある、あるいは重度の急性農薬中毒の持続的影響であると示唆している (Metcalf and Holmes, 1969.参照)。 Burkhart et al, 1978; Korsak and Sato, 1977; Levin et al, 1976; Xintaras et al, 1978; Savage et al, 1983, reviewed by; Johnson and Anger, 1983)。 また、急性有機リン酸塩中毒患者の 4-9% が、うつ病、脱力感、神経質、過敏性、疲労、不眠、物忘れ、混乱、分裂病およびうつ病反応などの遅発性または持続性の神経精神的影響を受けたという多数の事例報告および事例登録があります (Gershon と Shaw, 1961)。 農薬曝露による行動障害は、農業労働者の重大事故にも関与している (Redhead, 1968; Wood et al, 1971; Smith et al, 1968)

Amr ら (1997) は、対照群と比較して、農薬に大量曝露 (40 h/week, 9 months/year) した被験者では精神疾患、特に抑うつ神経症とジスティミー障害 (DSM-III-R) の頻度が有意に増加していることを発見した。 これらの結果は、無農薬期間後の精神症状の可逆性や、OP化合物にそれほど暴露されていない被験者における本症の発生という問題を未解決のまま残した。 これらの研究におけるもう一つの交絡因子は、パーキンソン病の特徴を再現することが示されている数種類の農薬への曝露である（Binukumar et al, 2010）。 農薬作業者における中枢神経系異常の疫学的評価の実行可能性に影響を与えることが示されている要因には、以下のようなものがある。 1) 暴露を定量化できる範囲、2) 化学物質への暴露の多重性、3) 神経行動学的検査の感度と特異性、4) 検査に要する時間、などである。 Stephens, et al (1995) は、慢性的（非可逆的）神経心理学的影響と急性暴露影響の関係を研究し、有機リン酸に暴露された 77 人の雄羊ディッパーについて調査した。 急性曝露の影響は、曝露前と曝露後 24 時間に実施された目的別症状質問票を用いて前向きに評価された。 最近の曝露を確認するため、尿中のジアルキルリン酸濃度を分析した。 慢性的な影響は、コンピュータ化された神経心理学的テスト、一般健康質問票、主観的記憶力質問票を用いて、最近の曝露がない場合の横断的神経心理学的調査で評価された。 ベースラインから曝露後24時間までの症状報告総量の変化と慢性的影響の結果との関係を評価するために、単純相関分析および重回帰分析を用いた。 報告された症状レベルと慢性的な神経心理学的影響との間に関連性を示す証拠はなかった。 このことは、OP曝露の慢性的影響は、急性OP曝露直後に生じる可能性のある症状とは無関係に生じるようであることを示唆している。

湾岸戦争（GW）から帰還した軍人は、既知の疾患名で診断されるだけでなく、単一の症候群として分類できる予測可能な群れで発生するとは思えない症状を報告している（ペルシャ湾退役軍人調整委員会、1995、医学研究所、1996、Iowa Persian Gulf Study Group、1997、Proctor et al…、Perl, Inc, 1998; Wolfe ら, 1998)。 しかし、GW退役軍人のいくつかのサンプルで高い割合で報告されている不満の中には、中枢神経系（CNS）の機能障害を示唆する症状が目立っています。 これには、記憶喪失、集中力の問題、頭痛、疲労が含まれる。 Freya Kameら（2005）は、1993年から1997年にかけて農業健康調査に登録した18,782人の白人男性免許を持つ民間農薬散布業者の横断的データを分析した。 農薬散布者は、生涯の農薬使用量と、農薬中毒に典型的に関連する23の神経学的症状に関する情報を提供した。 殺虫剤の化学的分類の中で、有機リン酸塩と有機塩素系化合物で最も強い相関が認められた。 累積暴露量との関連は，農薬中毒の既往がある人や，個人的に大量の農薬暴露を伴う出来事を経験した人を除外しても持続した。 これらの結果は、最近の曝露や中毒歴にかかわらず、自己申告の神経学的症状は、中程度のレベルの燻蒸剤、有機リン酸塩および有機塩素系殺虫剤への累積曝露と関連することを示唆している＜9258＞。