剥離部位の痛みの末梢および中枢メカニズム

BPA症例の疼痛発生には、被膜実体およびリサウアー管（LT）の病変が関連していることが知られています . 脊髄後角（PHSC）とLTは、神経軸における一次感覚求心性の最初の統合センターである。 LTはPHSCの頂点に位置し、その繊維は脊髄の長手方向に分布している。 その繊維の約3分の1は、1つまたは複数の脊髄分節に向け て吻側または尾側に投射する一次求心性繊維である。 その他の線維は、PHSC自体に由来する。 LTの内側と外側の両方には固有脊髄線維があるが、内側成分のみが侵害受容伝達に関連している。

LTの内側成分と外側成分の両方が、異なる後根からの受容野の正常な重複を調節する重要な役割を果たすと思われる。 LTは抑制的な働きをするため，LTを破壊すると局所ニューロンが正味の促進を受け，主に破壊3日目以降に受容野が拡大する． これらの損傷部位にストリキニーネを注射すると症状が回復することから、このメカニズムはポストシナプス性である可能性が高い。 また、剥離がLT内側面の病変につながることも明らかにされている。 サルでは剥離により病変部位のゼラチン質内側面が萎縮し、それぞれの皮膚分節が収縮した。 猫では、剥離はLTの内側面と外側後柱のより顕著な損傷と、それに続くゼラチン質のグリオーシスを引き起こし、損傷後の感覚と受容野の変化は、根元切除よりも実際の脊髄病変に近かった … これらの構造とは別に、剥離は背外側筋膜の病変とPHSCの有髄線維の長期的な減少に関連していた … 一次求心性線維が失われた根の剥離の場合、抑制されていない外側LTの影響下にあるPHSCニューロンの過活動が、痛みに大きく関与しているという証拠がある …。 この考えをさらに裏付けるものとして、リザウアーのトラクトトミー（背側根域切除術：DREZ-tomy）後のLTとPHSCへの病変が、BPAの例で著しい痛みの軽減につながるということがある。 動物では、LTとPHSCの両方を病変させると、オートトミー行動（不快行動）も消失する . また、感覚神経節切除術のみを行った動物は、神経節切除術とLT＋PHSC、あるいはLT単独の病変を受けた動物よりも自切行動が多くなる。

多動以外に、剥離後に確認された病理変化には、神経細胞の自発的活動やPHSC神経細胞の特定のサブグループ（例えば、層状4〜6層に位置するもの）の受容野の拡大がある。 有髄線維の剥離は、一次求心性神経のシナプス前抑制が起こる角層周囲とゼラチン質線維に損傷を与えることが知られている。 神経叢剥離の場合、PHSC介在ニューロンやMelzackとWallが提唱したペインゲート機構に障害が生じ、脊髄に沿って自発神経活動が拡大し、網様体路を生じさせるニューロンの活動が促進される可能性がある … PHSCの第IVからVI層に位置する一次求心性神経を失った ニューロンは、生き残った無傷の求心性神経線維によって伝 えられる刺激に少なくとも部分的に反応し始め、既存のもの に代わって新しい受容野を発達させる … PHSCのニューロンの受容野の拡大が長く続くが、これは抑制性あるいは抑制性脊髄上ニューロン（背側腹内側髄質下行繊維）を表す吻側路繊維が解剖学的に関与し、その結果抑制的制御が失われることに起因している … 叢剥離を受けた猫では、表層（I、II）と深層（V）でSPの著しい減少が見られ、ソマトスタチンはII層で減少した。 これらの変化に続いて、I、IIおよびVラミナにおけるエンケファリン濃度が減少した。 エンケファリン作動性ニューロンは、ラミナIとIIニューロン（シナプス前抑制）および視床に投射するラミナVニューロン（シナプス後抑制）に対して抑制作用を持つと仮定された。 ラミナIIとVのソマトスタチン介在ニューロンの枯渇もまた、この抑制の喪失に寄与していると思われる。 同時に、SPニューロンの損失による脱神経過敏症は、表層部（I、II）と深層部（V）の両方で起こる可能性がある。 また、DREZ-tomyはI層からV層まで破壊し、この異常な過活動を停止させると仮定されている。

結紮や圧潰による神経障害性疼痛モデルに比べ、BPAはより長く続く機械的痛覚過敏や冷感異痛症を引き起こすことが示され、それは両側性で、損傷した頸根が供給する身体領域に限定されない。 これは、剥離による中枢性、脊髄損傷に関連した現象を支持する証拠であり、単純な末梢メカニズムやCSでは説明できない、よりポジティブな痛み関連の兆候や身体領域の感覚変化の原因となるものである。 実際、マイクロレコーディングの研究により、BPAによる疼痛を再発した患者の後角の神経細胞の放電挙動は、脊髄病変や痙性を持つ患者に見られるものに近いことが示された . さらに、BPA患者では、他の末梢神経損傷や痙性の患者よりも神経細胞の過活動が見られることが示されています . 猫では、神経根剥離後数時間以内に、脱神経領域に関連する遠位四肢の真皮領域の皮膚を自傷することで、自傷行為を示すようになります。 さらに、神経根剥離の患者に観察されるトリガーゾーンは、脱神経野から離れた正常な神経支配領域に由来する興奮性活動の長期的な増加に起因するようであった。 LTの関与とPHSC深部層で観察されるより重大な変性が、動物モデルで観察される歯根の剥離と根尖切除の違いを正当化するのであろう。 猫で行われた別の研究では、根元切除術を受けた動物と根元切除術を受けた動物で、PHSCのラミナVに位置するニューロンにおいて、多動と受容野の拡大が見られた。 根元切除術では、PHSCのLamina Vと表層部の過活動が数ヶ月間持続したが、根元切除術では、表層部のニューロンは比較的静かで、Lamina Vでは術後3週間から高周波の規則的な活動が始まった。 神経細胞の過活動は、患側（根尖切除術または歯根剥離術による）のPHSCで、対側よりも多く観察された。 つまり、根元切除の場合、患肢の非隣接同側領域にある刺激が、脱分配を受けた脊髄セグメントの表面にあるニューロンを非常に活性化するのである。 末梢神経障害症例のPHSCで観察される永続的なニューロン過活動は、感覚神経節とCNSニューロン間の接続が維持・持続され、神経節異所性電位によるニューロンの活性化が可能な状態にあるためと思われる … BPAでは、他の末梢神経障害ではなく、剥離によって引き起こされるCNSの吻側神経細胞抑制の障害のため、抑制の欠如があることが示唆された 。 分子生物学的研究（免疫組織化学、in situ hybridization）により、この考えはさらに裏付けられている。 軸索切断が後根神経節の遠位で行われた場合、c-Junなどの初期遺伝子やGAP-43などの成長関連タンパク質が発現上昇することが示されている。 一方、BPAのように近位で病変が起こると、逆にこれらの遺伝子のアップレギュレーションが引き起こされないことが分かっています。 このことは、自閉の発症には、遠位の損傷に比べて再生反応の乏しい中心部の損傷が重要であることをさらに裏付けている 。 これらのデータは、求心性感覚ニューロンの中枢損傷後に見られる表現型パターンの存在を裏付けるものであり、末梢の脱神経により中枢で起こると予想される機能的変化だけではないのだ。 説明したように、これらの表現型パターンには、DRGより遠位の病変で観察されるものに比べて、側副芽生えが少なく、再生反応が悪いことが含まれる。

上記のデータは、剥離が単なる根切りとは異なる分子、解剖学、生化学、感覚、神経生理学的変化をもたらし、少なくともLTの内側までの脊髄の中枢病変を含むことを示唆している。 これまで述べてきたように、中枢神経系への感覚遮断後に二次的な中枢可塑性変化が起こり、中枢感作などの現象が起こることは広く知られており、受容野の変化や感覚閾値の修正を説明することができるだろう。 しかし、神経根剥離症は、感覚神経節との解剖学的な断絶や脊髄の病変など、その特異な臨床症状を説明する特殊性を依然として持っている。 BPAは、糖尿病性多発神経炎（11-26％）や脳卒中（8％）、多発性硬化症（55％）などの他の末梢神経疾患と比較して、神経障害性疼痛の発生率が非常に高いことが知られています。

痛みの皮質メカニズム

神経叢剥離に苦しむ患者の中には、患肢に痛みの症状や運動感覚を知覚している者もいる。 この現象はPhantom Limb Pain（PLP）と呼ばれ、切断者の54-85%に見られる。 幻肢は切断後だけでなく、神経剥離後（BPA後39.3%）、脊髄損傷後、先天性四肢無形成症の子供の約20%に認められます。 幻肢の自己表現は、健常者に似ることもあれば、病前の肢のイメージを模倣することもある。 これらの現象は、剥離や切断を受けた部位に関連する皮質構造の再組織化として解釈される。 これらの皮質領域は、舌の感度を司るような隣接する表現領域への侵襲を受けているように見える。 興味深いことに、PLPは四肢の切断やBPAの後に頻繁に起こるが、解剖学的に末梢神経に限定された病変、例えば剥離を伴わない多発神経炎や神経根損傷の後には稀である。

神経腫形成や発汗、疼痛症状中の血管収縮の存在（自律神経系症状）など、PLP機構と末梢神経系病変の関連については解剖学および臨床所見が提出されている。 さらに、切痕に機械的、化学的、電気的刺激が存在すること、切痕近傍の麻酔神経遮断後に改善が認められ、長期的な疼痛緩和が得られることもこの考えを後押ししています 。 一方、末梢神経説には反対で、BPA関連PLPでは中枢神経がより重要な役割を果たしていることを示唆する証拠がある：根元切除や自律神経系の麻酔遮断後に痛みが改善しないこと、痛みの皮膚分節がないこと、6歳以下の子供にはPLPはまれであること … また、PLPの症状が長く続くこと、幻肢部から他の健康な部位に痛みが分散すること、中枢神経系を刺激すると痛みが抑制されることなど、中枢神経系の寄与を補強する証拠もある。 大脳皮質と皮質下領域では常に神経可塑性があり、皮質表現地図の再編成が行われている。 脱脳を起こした領域は、通常、皮質および皮質下の変化を起こし、それは損傷直後から、あるいは時間の経過とともに徐々に進行する。 これらの領域は、皮質表現が減少する一方で、求心性の入力刺激を維持している隣接領域は、それぞれの受容野を拡大するのが一般的である。 例えば、Merzenichは、フクロウとリスザルの正中神経切断後、橈骨手背と1、2、3指の皮質表現と尺側縁のglabrous皮膚表面の表現が、それまで正中神経によって支配されていた皮膚表面の表現が神経切断後沈黙した皮質領域上に拡大したことを観察している。 Melzackは、ニューロン脳回路の異常な活動が幻肢感覚に関係していると仮定した。 経頭蓋磁気刺激を用いた研究では、切断断端近傍の筋肉は、対側の無傷な側の同種の筋肉よりも高い振幅の運動誘発電位を示すことが報告されている。 さらに、重度のPLP危機に陥った患者の脳では、側頭、頭頂、前頭の領域で血流量の増加が見られた。 これらの知見は、皮質の再編成の量とPLPの大きさとの間に関係があるという結論に一定の支持を与えるものである。 PLPは遺伝的素因に加え、過去に環境的に痛覚にさらされたことが関係していることを示す証拠もある。 この良い例として、手足が不自由な子供ではPLPの頻度が極めて低く、6歳までに切断を受けた子供の半数が幻肢感覚を持っているという事実がある。 その他の重要な証拠としては、患肢の過去の痛覚体験が、切断後にPLPを発症する素因となることが示唆されている。 切断前の痛みは、PLPのリスク上昇と関連している。 これは、特に小児や血管切断者において顕著である。 しかし、切断前の痛みとPLPの関係は直線的ではなく、患者を長期にわたって追跡調査した場合、その状態が続くとは限らない。

Falconerは、幻肢痛は末梢神経系の手術（根元切除術）では有意に改善しないが、中枢神経系の手術（脊髄切断術やDREZ）では改善すると述べた。 根元切除術と異なり、DREZ手術では、脳神経外科医は後外側溝を目印に根元侵入部にアクセスし、剥離部の上と下に数セグメント縦断的に高周波病変を行う。 一方、脊髄切断術では、電極は歯状靭帯の前方に位置し、そこには視床脊髄路が存在する。 興味深いことに、DREZtomyは幻肢やBPA関連痛の長期的な有意な改善をもたらしています。 さらに、外傷性切断に伴う腕神経叢剥離（BPA）に苦しむ患者において、DREZ手術を受けた患者の66.7％で痛みの強さが70％持続的に改善されたことが確認されています。 また、難治性疼痛の緩和のために四肢切断を行ったBPA患者においても同様の結果が得られたことから、Lissauerのトラトミー後の良好な結果は、切断を行った時期に依存しないことが示唆された。 DREZ手術の効果は、PHSCの過活動ニューロンの除去に依存している。 BPA疼痛表現型クラスタに関して、発作性疼痛はPHSCの過活動性ニューロンとの関連性が高く、持続性疼痛は特に脊髄上部の構造と関連していると主張する著者もいる。 このことが、BPA後にDREZtomyが連続痛よりも発作性痛に有効であることが示された理由であると思われる。 一方、運動皮質への電気刺激（硬膜外電極を前頭回に設置）は、脊髄上部の構造を調節し、剥離後に残ったPHSC細胞への下行性抑制作用を持つためか、BPA連続痛に良い結果を示している … したがって、BPA患者は、特にPLPを伴う証拠がある場合、末梢の処置よりもPHSCや他のCNS構造をターゲットとする処置の方がより有益であると思われる 。 このことは、BPA患者は、末梢神経障害と比較して、より複雑で難治性の疼痛症候群であり、中枢感作以外の中枢メカニズムがその発生と維持に関与している可能性が高いという考えをさらに裏付けるものである

薬理療法については、外傷後神経障害と同様に、BPAのNePに対する根拠に基づく治療が不足している。 最近のメタアナリシスでは，抗うつ薬，抗けいれん薬，その他の薬物クラス（NMDA阻害薬，カンナビノイド）の使用で明確な効果がないことが報告されている。 オピオイドのみが何らかのポジティブな（弱い）効果を示し，治療必要数は2.7～36であった。

まとめ

痛みはBPI後によく見られる症状で，患者の71％～78％が影響を受けている。 これらの症例のほとんど(67%)において，痛みは主に神経障害性である。 しかし，BPAのみの患者を分析すると，痛みは不吉であり，通常の治療には非常に抵抗性がある。 BPAは、中枢神経系に影響を及ぼし、中枢神経系を主成分とする混合型神経障害性疼痛症候群を生じさせる可能性があります。 脊髄の一部(LT, PHSC, およびおそらく背外側筋膜の一部)を損傷すると、表在ニューロンとゼラチン質での活動が初期に低下し、その後、PHSCの深層(lamina V)で高周波活動の増大が遅れて発現する。 また、異所性神経細胞活動や中枢性感作などの異常も見られる。 臨床的には、しばしば神経根の外側に位置する発作性疼痛の激しい灼熱感を呈し、中枢神経系に病変が生じた後に生じるPLPをよく伴います。

BPA疼痛は、通常の薬物療法に抵抗性であり、神経調節や神経剥離術がしばしば用いられますが、その効果はさまざまです。 そのメカニズムをより深く理解し、特に中枢病変に関連した疼痛症候群の特殊性を考慮することで、BPA患者のより正確な管理への道が開けると思われる

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