肝血流

この章は、2017 CICM Primary SyllabusのセクションG4（ii）に関連しており、試験受験者は「様々な局所循環における血液量と流れの分布を説明し…自動調節を含む…」ことを期待されています。 これらは、脳および脊髄、肝および脾臓、冠状動脈、腎および子宮胎盤循環を含むが、これらに限定されない」。 肝循環は過去問で5回出ている（脳循環は4回なので、25％ほど重要度が高い）。 過去のSAQでは、

• 2016年第2回論文から第13問
• 2015年第2回論文から第3問
• 2013年第1回論文から第18問
• 2012年第1回論文から第11問
• 質問4（p.2) 2008年の最初の論文から

要約すると：

Abshagen et al (2015) would make a excellent single reference point to someone trying to revise this topic, if only it was paywalled by Springer. フリーガンの方には、Eipel et al (2010)が基本的に同じ内容を無償で提供しています。 そしていつものように、専門的な分野では、文献の大部分に責任があると思われる著者が現れます。この場合、マニトバ大学のW. Wayne Lauttです。

肝臓への動脈血供給

肝臓への動脈血供給は、総肝動脈（胃十二指腸動脈と右胃動脈を生み出す腸骨幹の短い分枝）の枝である肝動脈によって維持されています。 真の解剖学的関係を見ることのない人に見せるのは無意味だといういつもの文句を省略して、著者はChamberlain (2012)からこの美しいイカのような図を紹介します：

教科書では、この動脈が、MAP65-90mmHg程度の適正動脈圧で約350ml/minの酸素化血液を肝臓へ運ぶと言われています。 したがって、SATが100％、ヘモグロビンが100g/Lの標準的な貧血のICU患者の場合、肝動脈のDO2は約48ml/minに終わってしまう。 しかし、肝動脈は自己調節機能を持っているため、実際の流速はかなり異なることになる。 例としてTygstrupら(1962)の表がある。 著者らはこれらの値をヒト被験者のカニュレーションされた肝血管から直接測定した。 平均値は約550ml/minで、全肝血供給の35％にあたるが、これは大きな範囲内（166mlから1L/min以上）であった。

Portal venous blood supply to the liver

門脈循環は基本的に、むしろ毒性のある酸素欠乏血液の受動的に流れる下水で、壁にほとんど平滑筋のないバルブの血管系から構成されています。 上腸間膜静脈と脾静脈が膵臓本体の背後で合流して門脈を形成するが、これは比較的刺激性の少ない壁の微細構造を持つ短い脂肪の血管である。 ここで破壊された解剖学的アートは、anatomycorner.com:

前述のように、これは弁がない静脈のシステムです。 なぜなのか、それは議論の余地があります。 確かに、高度な臨床試験のエビデンスは期待できないので、専門家の憶測に過ぎません。 静脈弁は内腔を閉塞し、抵抗として働くので、逆効果になるはずである。 また、腹部の低圧環境で生活しているため、弁を必要としないとの指摘もある。 例えばふくらはぎでは、コンパートメント圧が常に変化し、静脈を圧迫している。もし弁がなければ、足への逆行流が発生し、まったく逆効果になる。 腹部ではコンパートメント圧は一定（通常は低い）なので、門脈は弁がなくても信頼できる一方向の流れを維持することが期待できる。 その結果、この流れは非脈動性で、圧力はほとんどかからない。 Balfourら(1954)は、健康な患者において約8～10mmHgの門脈圧を直接測定した。 この血管抵抗は門脈の8-10mmHgから中心静脈の2-4mHgまでの圧力低下を生じ、Lauttら（1967）はこれを小さな洞後静脈（洞吻合を越えて肝静脈に流入する直径2mm程度の血管）に局限している。

つまり、駆動圧力が低いにもかかわらず、血管抵抗が非常に低いため、このシステムは大量の血流を流すことが可能なのである。 ほとんどの教科書は800ml/minから1200ml/minの間の値を引用していますが、明らかにこれは誰の肝臓に尋ねるかによって異なります。 Brownら(1989)は45人の正常な白人の肝臓を調べ、仰臥位で864ml/minという平均値を得たが、被験者が直立すると662ml/minに低下した。

門脈血の酸素飽和度は約85％しかなく、食後はさらに低下する。 Hardinら(1963)は麻酔した犬の門脈に直接カニュレーションを行い、平均81%を測定したが、65%まで低い値もあった。 食後にはこの値は69-76%まで低下した。 しかし、このシステムを流れる血流は非常に大きいので、酸素供給の総流束は高いままである。 従来の計算式で計算すると，800ml/minの血流でsatsが80%，Hbが100の場合，DO2は88ml/minとなる。 これは肝動脈から供給される量の約2倍である。 言い換えれば、多くの教科書では肝動脈は門脈と50：50の割合で酸素を供給しているとされているが（例えばDancygier, 2010）、肝動脈は肝臓の全酸素供給の約30〜40％しか寄与していないことになる。 この50％という値の起源は、おそらくTygstrupらによる古い論文（1962年）であろう。 彼らは多くの興味深い人体計測（肝血管の平均圧、血流、抵抗など）を報告し、このため彼らの論文は、何世代にもわたって教科書の著者にとって魅力的な参考文献となっている。 論理的には、肝静脈からの血液の流出量はこの流入量に等しく、肝静脈は相応に大きい。 肝静脈は通常3本（右、中、左）あるが、その解剖学的構造は人によってかなり差があるようで、この静脈を使って肝臓のセグメントを定義することにした解剖学者にとっては悩ましいところである。

肝臓はその二重の血液供給から約6ml/100g/minの酸素を抽出し、平均16ml/100g/minの酸素を供給する(Lutz et al, 1975)。 このため、酸素抽出率は約37％となる。 これより、肝静脈酸素飽和度は60％といったところでしょうか、これはFinnertyら（2019）が測定した値とほぼ同じです。 少なくとも、すべてがうまくいっているときには、そういう数字が期待できるかもしれません。 以下に説明するように、酸素抽出は供給の適切さと需要の大きさによってかなり変化します

肝微小循環

これは循環の観点からかなりユニークなので、ここで言及に値します。 ここでこのテーマを深く掘り下げたいところだが、当面は代わりに、和気&加藤（2015）などの優れた無料論文に誘導する。 要するに、門脈と肝動脈が吻合して肝類洞に入り、肝類洞後静脈に流出する。

門脈網の末端血管は非常に細いものまで低い抵抗を保っており、門脈からの圧力のほとんどは直接肝類洞に伝達されることになる。 この副鼻腔は他の臓器では毛細血管と呼ばれるかもしれないが、構造的には全く異なり、通常の毛細血管よりはるかに直径が広く、上皮が不連続である。 Henriksen & Lassen (1988)によると、これらの血管を横切る圧力勾配は、通常の条件下では3-5mmHgを超えないそうです。 Henriksen & Lassen (1988)によると、このような低い駆動圧では、ここの流れは異常に低速で、酸素や他の分子の最大限の抽出を可能にする。

血液貯蔵庫としての肝臓

教科書では、肝臓の貯蔵庫としての機能が大きく取り上げられている。 この門脈の模型（奥平、1991）からわかるように、肝臓は重量にして約25％の血液で満たされた重い臓器で、白黒の原版はおそらく何らかの血液のような効果を狙って派手な赤に着色されている。

人間のように活発で事故の多い生物のために循環系を設計するなら、出血時や運動時にこの膨大な血液貯留部に体がアクセスできるようにしたくなるかもしれません。 実際、多くの哺乳類でそのようなことが行われている。 たとえば、Guntheroth & Mullins (1963) は、犬で、カテコラミン放出が引き金となって、全循環量の8％に相当する肝脾貯蔵量が動員されることを証明することができた。 他の動物実験でも概ね同様の所見が得られており、これを裏付けるヒトのデータはないようだが、一般に教科書では、ヒトでもおそらく起こるという見解で一致しており、肝臓を重要な貯蔵器官として記述する傾向がある。 その場合、もし門脈が全く制御されていないのであれば、このセクションのタイトルを「門脈血流の制御」とするのはもちろん不謹慎であろう。 したがって門脈は、血液の受動的な導管として働き、血栓を形成して自身をふさぐ以上の知的なことはできない愚かな臓器とみなされることになる。 もちろん、そうではありません。

門脈の流れは、主に脾動脈の流れによって決まり、門脈系に送られる血液の量を決定していることは事実です。 このことから、門脈の血流は脾動脈循環の血管抵抗を変化させることによって操作できるはずであると論理的に導かれる。 脾臓の血管収縮剤（テルリプレシンなど）は門脈流を減少させるので、これは実際にそうであるように思われる。 実際、Baik ら (2005) の研究では、テルリプレシンの 2 mg の投与で門脈流がほぼ 40% 減少し、これが静脈瘤出血の制御におけるその治療効果の根拠となっている

したがって、門脈には実際には平滑筋と、すべての主要血管作動物質の受容体がある。 Richardson & Withrington (1981) は血管拡張薬の一覧を示し、Blei (1989) は複数の血管拡張薬の一覧を示しますが、以下の一覧は控えめに要約したものです。

このように、門脈循環は様々な刺激に反応し、中にはその抵抗を2倍、3倍にできるものがある（もともと非常に低いのであまり言うことはないのだが）。 内生血液圧剤に対する反応は、肝臓が血液の貯蔵庫として機能していることと関係があると思われる。この場合、門脈の容積を減らし、余分な血液を全身循環に「流す」ことが理にかなっていることになる。 注意深い読者なら、上記のリストに脾臓のホルモンがいくつかあることをご存知だろう。これは、消化に関連した何らかの調節機構を示唆しているのかもしれない。 これは実際その通りである。 Dauzatら（1994）は、非侵襲的な測定技術を使用して健康なボランティアでこれを調べることができ、門脈は「標準的な食事」（明らかに、それは470mlのエンシュアです）後に40％の断面積で増加し、これは流れの大規模な80％の増加と関連していたことがわかった。

Regulation of hepatic arterial blood flow

肝動脈は、全身循環の筋肉メンバーであるため、あらゆる種類の明確に定義された調節機構の影響を受けている。 それらを分類するとすれば、2つの雑然とした重複するカテゴリーに分類されるでしょう。

• 本来の動脈自動調節機構、これは全身循環中のすべての動脈に共通しています
• 肝動脈緩衝反応、これは肝循環に特有のものです。

動脈自己調節機構については、かなり一般的ですべての動脈領域循環系に適用できるため、別の場所でより詳細に説明する。 これらの一般的な要因は、さらに局所的なものと全身的なものに分類できる：

• 全身的な要因には以下のものがある：
  • 動脈圧反射制御（血圧上昇はSVRの低下をもたらす）
  • 末梢および中枢化学受容器（低酸素はSVRを高める）
  • ホルモン（例：
    ）

    血圧上昇（血圧上昇は

    • の低下をもたらす）は、動脈圧受容体（低酸素は

      の低下をもたらす）。 vasopressin and angiotensin)

    • 温度（低体温はSVRの増加をもたらす）
  • 局所・地域的な要因としては、以下のようなものがある。
    • 内在性筋原性調節（伸張に対応）
    • 代謝調節（組織需要の増加に対応）
    • 流動またはせん断に関連した調節（局所流動の増加に対応）
    • 隣接する血管部位からの伝導性血管運動反応
    • 局所冷却（まず血管収縮につながり、その結果血管が収縮して、その結果血管の収縮が起こる。
    • 炎症性メディエーターによる免疫調節

    肝動脈バッファ応答は、「肝動脈-門脈半相互関係」というわかりやすい名前でも知られています。 その基本原理は非常に簡単にまとめることができる。 門脈の流れが悪くなると、肝動脈の流れが良くなる。 つまり、肝動脈の血管抵抗は門脈の血流に比例する。 Lauttら(1990)は、この関係が通常の流量範囲では比較的直線的であることを実証することができました。 門脈が術中にクランプされると、肝動脈流量はほぼ即座に約30%増加する(Jacab et al, 1995)。 この関係はしばしば “semi-reciprocal “と表現されるが、ほとんどの関係において、一方のパートナーがすべての仕事をすることになる。肝動脈がクランプされれば、門脈はその流量を増やすために何もしない。

    なぜこのようなことが起こるのでしょうか。 最も妥当な説明は「アデノシン・ウォッシュアウト仮説」である。 これはLauttら(1985)によって提唱され、それを支持する証拠がかなり不確かであるにもかかわらず、文献上では存続している。 要約すると、

    • アデノシンは、門脈、肝動脈、胆管によって占められる門脈周囲の空間であるMallの空間に放出されます。
    • この空間の門脈は最も流量が多いので、門脈の流れが速ければ、アデノシンの多くはMallの空間から洗い流される。
    • アデノシンは血管拡張作用があるため、その損失は血管収縮につながります。
    • 肝動脈はMallの空間で唯一、血管平滑筋のかけらさえあるため、この影響を最も受けることになります。
    • Ergo, portal flow, by adjusting the amount of adenosine in the space of Mall, regulate the vascular resistance of the hepatic artery.

    この考えは、実際に正しい理論から期待できるような長寿のようで、主要挑戦者は、主に洗浄した仲介者の性質（すなわち、一酸化窒素、ATP、一酸化炭素などであるべきだとする者もいる）に異議を唱えているように思われる。 読者の正気のために、これらの詳細は、それらが発見された海岸に横たわっているままにされます。

    Variable oxygen extraction by the liver

    以上の議論から、肝臓への血液供給は明らかに何らかの調節を受けているが、その代謝率とは特に密接に結びついていないようだ–たとえば脳循環が脳代謝と結びついているのと同じ程度には確かに結びついていない–という結論が正しいかもしれない。 これは正しい。 食後の門脈流増加や肝動脈の緩衝反応といった最も重要な調節機構は、実際には供給と需要を一致させるようにはできていない-それらは

    したがって、肝臓は変動する酸素供給に対して別の方法で調整しなければならない。 すなわち、酸素抽出率を変化させるのである。 Lutzら（1975）は、酸素抽出量と血流の関係は基本的に線形であることを発見した。すなわち、肝臓への酸素供給が減少すると、肝臓はますます多くの酸素を抽出し、本質的にすべての酸素がなくなって肝静脈血は無酸素状態で真っ黒になるまで抽出するのである。 原著論文のこの図からも明らかなように、抽出率は100％に向かって推移している。

    

    Extrinsic factors which influence the perfusion of the liver

    なぜこれをここに入れたかというと、2016年の第2回論文の問13に対する大学のコメントで、試験官は「肝血流がいかに制御されているかが中心で… … intrinsic and extrinsic factorsに関して」いい答えを期待されていたのだそうです。 この外来的要因とは何でしょうか？ 外発的要因とは何か？外発的要因の表現方法を見ると、「肝臓を殴られる」「循環器系の死」など、あり得ないほど広い範囲の要因が含まれているはずだ。 これらを「制御機構」や「調節因子」と表現するよりも、「肝血流にしばしば劇的な影響を与えるが、それでも肝臓は何とか機能している外的影響」と表現する方が、より正直なのではないだろうか。 要約すると、

    • 肝臓の灌流を増加させる肝外因子。
      • 静脈還流の増加
        • 自発呼吸（吸気）
      • 動脈血流の増加
        • 心拍出量を増やすもの
      • 門脈血流増加
        • 脾臓血管拡張(Plancinic vasodilation. 例：食後
      • 肝外因子による肝灌流低下
        • 静脈還流の減少
          • 陽圧換気
          • 心不全、特に右心不全
          • 水分過多状態、例えば(例：食後、食後)

          心不全、例えば右心不全 定期的な透析セッションの間

      • 動脈血流量の減少
        • 心拍出量を減少させるもの、例えば心不全
        • 脾臓血流を再分配するもの、例えば運動、カテコラミン放出、ストレス
      • 門脈血流量の減少
        • Splanchnic vasoconstriction、例えば…
          • 門脈血流の減少
          • 例えば、脾臓血管収縮
          • 脾臓の血管収縮脾臓の血流量を減少させるもの、例えば、脾臓の血流量を減少させるもの、例えば、脾臓の血流量を減少させるもの。 shock states

          肝血流の変化による薬物代謝の変化

          2016年度第2回論文からの問13も「肝血流減少時の薬物代謝の変化を説明せよ」と研修生に問いかけています。 これは、本当は薬物動態の項で詳しく説明している肝クリアランスに関する問題です。 試験直し時のクリック数を減らすため、重要なポイントを最短で再現しています。

          • 肝クリアランスは肝血流量と肝抽出率の積：

            

            ここで肝抽出率は「×」記号の先までを表しています。

          • 肝抽出率とは、血液中で肝臓に入った薬物のうち、血液が肝臓を1回通過する間に不可逆的に除去（抽出）される割合です。

          • 肝血流量が減少すると、すべての薬物の肝抽出率は増加します。

          • 肝血流量減少により薬物の代謝がどうなるかについては、その薬物の固有肝クリアランスに依存します。
          • 固有クリアランスが高いほど、その薬物のクリアランスは血流に依存する。
          • したがって、固有クリアランスが低い薬物では、肝クリアランスは血流の増加に伴って大きく増加しない。
          • 固有クリアランスが高い薬物では、肝クリアランスはかなり直線的に、肝血流と比例しながら減少することになる。