考察

リムゲパント75mg経口錠とエレンマブ70mgおよび140mg皮下注射は、それぞれ片頭痛の急性治療と予防治療に別々の無作為比較臨床試験で効果が証明されました3、 -、5 これらの患者におけるエレンマブの効果は典型的と思われます。 しかし、急性期治療薬との長期にわたるポリファーマシー歴があるため、両患者とも予防的治療が失敗する危険性があった。 エレヌマブの投与開始によりMMDが減少した一方で、リメゲパントの投与開始により、最初の患者は22年間にわたるカフェイン含有鎮痛剤併用による急性期治療を終了することができた。 2人目の患者は、ほぼ毎日使用していた2種類の注射薬（非ステロイド性抗炎症薬と吐き気止めの注射薬）の使用を中止した。 8000>

臨床試験で見られた有益性のプロファイルやリメゲパントとエレンマブの経験は、ここで述べたものと同様の傾向があり、両剤が片頭痛治療薬として重要な役割を果たすことが示唆される。 両剤の併用による効果は相加的なものであり、分子標的が異なる他の抗CGRP剤の併用にも一般化できる可能性がある。 小規模なケースシリーズであるため、本研究は、リメゲパントとエレンマブの併用が難治性片頭痛の既往を有する患者に対して有効かつ安全な治療を提供しうるというクラスIVのエビデンスを提供する。

これらの抗片頭痛薬は両方ともCGRP受容体を標的とするため、併用治療中に見られる急性および予防治療のメリットにどのようなメカニズム（複数）が存在するかは不明である。 両剤ともヒトのCGRP受容体に対して同様の高い親和性（20～30pmol/L）を示すことから、親和性の違いが要因である可能性は低いと考えられます6,7。 一方、これら2つの薬剤の物理的な大きさが異なることから、併用による治療効果は、生物学的拮抗薬のエレンマブ（≒150 kDa）よりも280倍小さいリメガント（0.53 kDa）が利用しやすいCGP受容体のプールの機能拮抗に関係していると思われます。 例えば、膜結合型CGRP受容体は、CGRPアゴニスト刺激後にエンドソームに内在化することが知られている8,9。細胞および動物行動アッセイにおける機構研究により、これらの内在化CGRP受容体が、CGRPを介した痛みの信号を活発に駆動し続けることが示されている10。 エンドソーム特異的なターゲティングのためにコレステロールと結合した切断型ペプチドアンタゴニスト CGRP (8-37) が CGRP を介したエンドソームのシグナル伝達を抑制し、細胞シグナルと動物の疼痛反応の両方を抑制できることを考えると、小分子と mAbs が細胞に入り込みエンドソームの CGRP 受容体と結合する能力の差が要因である可能性もあります。 リメゲパント6の親油性（logD 2.08）と固有の膜透過性は、神経ペプチドCGRPの有無にかかわらず、エンドソーム結合CGRP受容体に容易にアクセスできる可能性を提供するものであろう。 対照的に、受容体標的およびリガンド標的のいずれのCGRP mAbsも、CGRPの存在下では内在化CGRP受容体に局在化しない9。 このことは、片頭痛発作時（CGRPレベルが最も上昇する時11）、2つの薬剤がエンドソームに結合したCGRPを介した痛みのシグナル伝達経路へのアクセスが異なり、rimegepantが進行中のmAb療法にさらなる利益をもたらすかもしれない状況を示しているのかもしれません。 ヒトCGRP受容体への結合親和性は同等であるにもかかわらず、全細胞アッセイにおけるcAMPシグナルの拮抗作用はエレンマブの方がリメゲパントより16倍も弱い。

あるいは、観察された治療作用はCGP低分子およびCGP mAbsの異なる受容体動態に関係しているかもしれない。 Rimegepant は、霊長類において、CGRP の静脈内ボーラス投与が繰り返し行われた場合でも、in vivo で CGRP 受容体拮抗作用を維持する能力を実証しています6 が、CGRP mAbs が CGRP放出の繰り返しによる変位に耐えられるかどうかは不明です。 8,9

Rimegepant は、ヒト CGRP 受容体とアミリン 1（CTR/RAMP1）受容体に対して 65 倍の親和性を持つため、アミリン 1 受容体の関与の可能性は低く、CGRP 受容体の阻害よりもはるかに小さいと思われるかもしれません。 しかし、アミリン1受容体阻害と片頭痛の因果関係については、まだ明らかにされていません。

これらの違い、または他の違いがリメゲパントとエレンマブの併用療法の有効性の主要なドライバーであるかどうかを判断するために、追加の研究が必要である。

これは、片頭痛患者の急性治療および予防治療のための抗CGRP療法の併用について述べた最初の臨床報告である。 CGRP拮抗抗体は、発作頻度の減少に有効であることが示されていますが、奏効した人のほとんどがブレイクスルー発作を経験し、引き続き急性期治療が必要とされています。 Rimegepant 75 mg経口錠は、CGRP拮抗薬による予防的治療中に発生した片頭痛発作に対する急性期治療薬として有用であると考えられます。 このような利点の根底にある潜在的なメカニズムは、まだ解明されていません。 8000>

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